domingo, 21 de abril de 2013

De Cajal y Golgi

De Cajal y Golgi

16/04/2013
 
La observación y el ego
Hace unos días, la Federación Europea de Sociedades de Neurociencias anunciaba la publicación de los resultados de una investigación que ha ayudado a financiar: una aproximación a la historia de la neurociencia en Europa través de caricaturas. Este curioso proyecto tiene un capítulo dedicado a la antagónica personalidad de dos rivales condenados a aparecer juntos en los libros de historia, Santiago Ramón y Cajal y Camillo Golgi.
A los dos histólogos les fue otorgado el premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1906. La coparticipación del premio, hecho inédito hasta aquella fecha, no se debió a una colaboración estrecha entre ambos galardonados; es más, Golgi y Cajal defendían hipótesis opuestas acerca de la organización del sistema nervioso. Para Golgi, el sistema nervioso poseía una estructura reticular, es decir, no había en él células individuales como en otros tejidos, sino que las neuronas estaban totalmente conectadas a través de sus prolongaciones (Figura 1.I). Cajal, por su parte, veía claro que las neuronas, si bien se encontraban estrechamente interconectadas, constituían unidades independientes (Figura 1.II).
Esquema de Cajal
Figura 1. Dibujo de Ramón y Cajal representando la teoría reticularista de Golgi (izquierda) y su teoría neuronal (derecha), con el ejemplo de las conexiones sensori-motoras de la médula espinal. Fuente: Centro Virtual Cervantes
Sabemos, por boca de Cajal, que sus diferencias con Golgi no se limitaron al terreno profesional, sino que fueron más profundas. Él mismo escribe: ¡Cruel ironía de la suerte, emparejar, a modo de hermanos siameses unidos por la espalda, a adversarios científicos de tan antitético carácter! Tras la ceremonia de entrega del premio Nobel, donde Golgi impartió un discurso aferrándose a la teoría reticularista, Cajal se despachó a gusto contra su rival. En sus memorias, no duda en definir a su compañero de premio como uno de los talentos másengreídos y endiosados que conoció. Es más, confiesa que no comprende, si no es desde el punto de vista de la psiquiatría, a esos temperamentos mentales consagrados al culto del propio yo, herméticos a toda novación e impermeables a los incesantes cambios sobrevenidos en el medio intelectual. Les acusa de paralizar el progreso, pretender que se renuncie a la crítica, y desear que el nivel intelectual de sus colegas descienda hasta que acepten como dogma su visión. No obstante estas enconadas críticas, Cajal reconoció la gran calidad e importancia de la obra científica de Golgi, a quien se refería como el sabio de Pavía.
Hoy sabemos que Cajal tenía razón*. ¿A qué se debió que ambos hubiesen de compartir el premio? Probablemente la tarea de Cajal hubiese sido mucho más ardua de no haber contado con la técnica de impregnación argéntica desarrollada por Golgi, que permitió teñir y observar las neuronas como nunca antes había sido posible. Esto significa que ambos, Cajal y Golgi, cuando observaban sus preparaciones al microscopio, tenían ante sus ojos, si no idénticas, imágenes extraordinariamente similares.
Figura 2. Preparación de cerebelo humano. Golgi. Fuente: Grant G. Brain Research Reviews. 2007 Oct;55(2):490-8.
Leí Reglas y Consejos sobre Investigación Científica de Cajal hace unos años, buscando inspiración. Nunca he dejado de releerlo, y cada vez que abro una página al azar encuentro una frase que me obliga a no tirar la toalla, incluso en estos tiempos, cuando seguir ganándose el pan gracias al oficio de científico se antoja cada vez más complicado:
A todos cuantos embelesa el hechizo de lo infinitamente pequeño, aguardan en el seno de los seres vivos millones de células palpitantes que sólo exigen, para entregar su secreto, una inteligencia lúcida y obstinada que las contemple, las admire y las comprenda.
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Para saber más:
Grant G. How the 1906 Nobel Prize in Physiology or Medicine was shared between Golgi and Cajal. Brain Research Reviews. 2007 Oct;55(2):490-8.
Jones EG. Cajal's debt to Golgi. Brain Research Reviews. 2011 Jan 7;66(1-2):83-91.
Kruger L, Otis TS. Whither withered Golgi? A retrospective evaluation of reticularist and synaptic constructs. Brain Research Bulletin. 2007 May 30;72(4-6):201-7.
Mazzarello P. Net without nodes and vice versa, the paradoxical Golgi-Cajal story: a reconciliation? Brain Research Bulletin. 2007 Jan 9;71(4):344-6.
Las obras de Cajal, Reglas y Consejos Sobre Investigación Científica y Recuerdos de mi vida pueden consultarse de manera gratuita en la página web del Centro Virtual Cervantes
*Sabemos que las neuronas son células independientes, y que, tal como postuló Cajal, muchas de ellas están polarizadas: reciben información por las dendritas y la transmiten por el axón. No obstante, hoy también sabemos que las sinapsis pueden establecerse en múltiples zonas de la neurona y sus prolongaciones; que el flujo de información no es unidireccional, y que hay algunos sistemas en los que las neuronas se encuentras íntimamente asociadas, hasta el punto que sus membranas se fusionan en ciertos lugares mediante uniones estrechas que posibilitan un acoplamiento eléctrico (como en el sistema tuberoinfundibular, del que hemos hablado aquí). Y cada vez más, el estudio de las redes neurales (si bien no con el significado exacto que postulaba Golgi) nos permite avanzar en la comprensión del funcionamiento del cerebro.

viernes, 19 de abril de 2013

Estrés oxidativo y envejecimiento del sistema endocrino

El envejecimiento es un proceso que se caracteriza por un deterioro progresivo de la función celular, organismal fitness y un mayor riesgo de enfermedades relacionadas con el envejecimiento y la muerte. Varios cientos de teorías han intentado explicar este fenómeno. Uno de los más populares es la "teoría del estrés oxidativo ', originalmente denominado" teoría de los radicales libres ". El sistema endocrino parece tener un papel en la modulación del estrés oxidativo, sin embargo, se sabe mucho menos sobre el papel que podría tener el estrés oxidativo en el envejecimiento del sistema endocrino y la inducción de enfermedades endocrinas relacionadas con la edad. Esta revisión describe las interacciones entre las hormonas y el metabolismo oxidativo y los efectos potenciales de estrés oxidativo en el envejecimiento de los órganos endocrinos. Se discuten Muchos mecanismos diferentes que vinculan el estrés oxidativo y el envejecimiento, todos los cuales convergen en la inducción o regulación de la inflamación. Todos estos mecanismos, incluyendo la senescencia celular, la disfunción mitocondrial y la desregulación microARN, así como la propia inflamación, podrían ser objetivos de futuros estudios dirigidos a aclarar los efectos del estrés oxidativo sobre el envejecimiento de las glándulas endocrinas.
Puntos clave
  • Especies reactivas de oxígeno (ROS) son una ineludible subproducto del metabolismo oxidativo y se cree que están involucrados en el envejecimiento, pero también son esenciales para varias funciones fisiológicas
  • Los datos indican que el sistema endocrino está implicado en la modulación del estrés oxidativo a través de la producción de varias hormonas
  • El estrés oxidativo también parece tener un papel en el envejecimiento del sistema endocrino y en la patogénesis de varias enfermedades endocrinas
  • Cómo el estrés oxidativo causa el envejecimiento en los tejidos endocrinos está claro; en algunos tejidos, la inflamación es probablemente el vínculo entre los dos procesos
  • ROS puede inducir la inflamación directamente actuando sobre los factores de transcripción tales como el factor nuclear kappa B e indirectamente mediante la modulación de otros procesos tales como la senescencia celular, la disfunción mitocondrial y la producción de microARN
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Introducción

El envejecimiento es un fenómeno complejo que todavía no se entiende completamente.El proceso se caracteriza por un deterioro progresivo de la función celular y organismal fitness, y un mayor riesgo de enfermedades relacionadas con la edad y la muerte. Una de las teorías más aceptadas para explicar por qué los organismos envejecen y mueren fue el llamado estrés oxidativo (o radicales libres) teoría. 1 Especies reactivas del oxígeno (ROS) se producen principalmente en la mitocondria, donde tiene lugar el metabolismo aeróbico. La reducción incompleta de oxígeno conduce a la generación de diferentes especies de radicales tales como el radical superóxido (O - ). Este radical superóxido puede entonces dar lugar a ROS, tales como peróxido de hidrógeno (H 2 O 2)-un importante contribuyente al daño oxidativo. A medida que la producción de ROS parece ser un efecto ineludible lado de los procesos vitales, particularmente metabolismo aeróbico, una teoría que explica el envejecimiento como una consecuencia del daño oxidativo fue inmediatamente atractivo. En efecto, de acuerdo con esta teoría, el azar, daños no reparados a macromoléculas causados ​​por ROS debe ser la fuerza impulsora principal de envejecimiento. En este artículo, vamos a revisar los conocimientos actuales sobre los efectos del estrés oxidativo en el envejecimiento de los diferentes órganos y tejidos endocrinos. Una gran cantidad de los datos indican que el estrés oxidativo y la inflamación están interconectadas, y el envejecimiento se acepta ahora que se caracteriza por un estado inflamatorio crónico, subclínica. Por lo tanto, vamos a discutir la posibilidad de que la inflamación es la relación entre el estrés oxidativo y el envejecimiento de los tejidos endocrinos.
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El estrés oxidativo y endocrino

Hipotálamo, la hipófisis y las glándulas pineal

El eje hipotálamo-hipófisis controla muchas partes del sistema endocrino. El envejecimiento se ha descrito asociada con una pérdida progresiva funcional de varias funciones y sistemas del cuerpo, incluyendo el eje hipotálamo-hipofisario. 2, 3 Este progresiva disminución de la función se desarrolla gradualmente en deficiencia endocrina, que está potencialmente implicado en la senescencia humana. 2 Para ejemplo, los niveles de la hormona del crecimiento (GH), factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), TSH y hormonas tiroideas disminuyen progresivamente con la edad en los adultos. 2, 3
De acuerdo con la teoría de óxido nítrico 'una revisada de envejecimiento, 4 una producción excesiva de radicales libres y ROS en el sistema nervioso central y sus glándulas relacionados, incluyendo el eje hipotálamo-hipofisario, podría ser uno de los factores más importantes en el envejecimiento de los estas estructuras y el proceso de envejecimiento en general. A favor de esta hipótesis, Kondo et al . 5 describe una acumulación dependiente de la edad clara de 8-hidroxi-2-desoxiguanosina, un producto oxidativo importante, en la glándula pituitaria humana. Del mismo modo, Rodrigues et al6 encontró que durante el envejecimiento de ratas Wistar, los niveles de radicales libres en el hipocampo se incrementaron, en paralelo con una capacidad antioxidante reducida tanto en el hipocampo y el hipotálamo. Por lo tanto, un desequilibrio entre la producción de oxidantes y los sistemas antioxidantes de protección en favor de una acumulación excesiva de ROS podría causar daño oxidativo celular en el hipotálamo y la glándula pituitaria, como se muestra por el aumento en el número de células apoptóticas durante el envejecimiento, en particular para las células que secretan GH y TSH. 7 Curiosamente, el estrés oxidativo provocado por este desequilibrio pueden inducir disfunción progresiva relacionada con la edad del eje hipotálamo-hipófisis no sólo a través del daño celular directo, sino también por alteraciones en la función de las proteínas y la síntesis de proteínas supresión.
La peroxidación de lípidos puede producir aldehídos altamente reactivos, tales como malondialdehído y 4-hidroxinonenal, que son capaces de unirse covalentemente a varias proteínas como aductos de aldehído-proteína. Este proceso deletéreo proteína induce la disfunción y el daño celular. En 2011, Argüelles et al . 8 informaron de una disminución en los niveles de factor de elongación 2, un factor esencial para la síntesis de proteínas, en el hipotálamo y la glándula pituitaria de ratas durante el envejecimiento. El estrés oxidativo está implicado en alteraciones del factor de elongación 2, tales como la formación de aductos con malondialdehído y 4-hidroxinonenal. De hecho, la pérdida de factor de elongación 2 que se observa durante el envejecimiento se acompaña de un incremento concomitante en los niveles de peróxidos de lípidos de los grupos carbonilo en proteínas, que es un marcador de la oxidación de proteínas mediada por ROS. Este proceso podría contribuir a la reducción de la producción de hormonas peptídicas del eje hipotálamo-hipófisis que se observa con el envejecimiento.
En los animales y los seres humanos, el envejecimiento también se asocia con la disfunción del eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal (HPA), lo que conduce a aumento de la liberación de los glucocorticoides de la corteza suprarrenal ( Figura 1 ). 9 Aunque la activación del eje HPA es esencial para adaptar a un desafío homeostático, la exposición crónica a niveles elevados de glucocorticoides puede ser perjudicial para la salud humana y predisponer a la persona a trastornos neurológicos, psiquiátricos, cardiovascular, metabólica e inmune. 10 La disfunción del eje HPA que se observa durante el envejecimiento parece ser causada por una disminución en la inhibición de la retroalimentación negativa de los niveles de glucocorticoides sobre la actividad del eje HPA. Este mecanismo de retroalimentación, que está regulada por receptores de glucocorticoides y mineralocorticoides en la glándula hipocampo, el hipotálamo y la pituitaria, constituye el mecanismo de control más importante que modula el eje HPA y su respuesta al estrés ( Figura 1 ). 11, 12
Figura 1 | Diagrama esquemático que muestra el posible papel del estrés oxidativo en la disfunción progresiva del eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) se observa con el envejecimiento.
Figura 1: Diagrama esquemático que muestra el posible papel del estrés oxidativo en la disfunción progresiva del eje hipotálamo | [ndash] | pituitaria | [ndash] | suprarrenal (HPA) observada con el envejecimiento.  Desafortunadamente no podemos ofrecer un texto alternativo accesible para esto.  Si necesita ayuda para acceder a esta imagen, o para obtener una descripción de texto, por favor póngase en contacto con npg@nature.comEn condiciones normales (que se muestra como líneas negras), la presencia de un factor de estrés estimula el núcleo paraventricular del hipotálamo para liberar CRH y la vasopresina, que inducen la liberación de ACTH por la glándula pituitaria anterior. ACTH estimula la síntesis y liberación de los glucocorticoides de la corteza suprarrenal.Como resultado de los efectos perjudiciales de una exposición a largo plazo a los glucocorticoides, un estricto mecanismo de retroalimentación por glucocorticoides, actuando en los niveles de la hipófisis, hipotálamo y del hipocampo, es fundamental para modular la actividad del eje HPA. En particular, la activación de las neuronas por glucocorticoides que expresan el receptor del hipocampo ejerce una potente inhibición del eje HPA. Durante el envejecimiento (se muestra como líneas rojas), la desregulación del control de la actividad del eje HPA, probablemente secundaria a un aumento del estrés oxidativo del hipocampo, estimula la liberación de glucocorticoides, que a su vez produce daño neuronal en el hipocampo, empeorando así el control inhibitorio del eje HPA. Abreviaturas: hormona ACTH, corticotropina, CRH, la hormona liberadora de corticotropina.

Se ha descrito el aumento dependiente de la edad en los niveles de glucocorticoides para ser asociada con el estrés crónico y el deterioro cognitivo. 9, 13, 14 De hecho, las altas concentraciones de glucocorticoides a largo plazo pueden ser perjudiciales, en particular para las partes de la límbico sistema que están implicados en la regulación de los procesos cognitivos y emocionales. En la enfermedad de Alzheimer, el daño a las neuronas en la región CA1 del hipocampo puede inducir la desregulación del eje HPA que conduce a un aumento de liberación de cortisol y el deterioro cognitivo. 13 Estos hallazgos apoyan la "hipótesis de la cascada de glucocorticoides ' 14 y la "hipótesis de la vulnerabilidad de glucocorticoides ', 15 lo que sugiere que el deterioro del control de retroalimentación negativa del eje HPA en la rata de edad (24 meses de edad) conduce a la exposición a largo plazo del cerebro a los glucocorticoides. Las hipótesis estado que la exposición a insultos posteriores a continuación, conduce a daños en el hipocampo y la corteza prefrontal y / o una vulnerabilidad neuronal mejorada. Estos acontecimientos dan lugar a un deterioro cognitivo relacionado con la edad y un deterioro funcional del control inhibitorio del eje HPA. 14, 15
Sin embargo, el origen de la disfunción dependiente de la edad del control de los niveles de glucocorticoides aún no ha sido completamente definido. Los niveles de estrés oxidativo y las citocinas inflamatorias aumentan gradualmente con el envejecimiento, mientras que la actividad de las defensas antioxidantes disminuye. Este fenómeno podría ser responsable de la sobreactivación del eje HPA a través del hipocampo daño oxidativo que conduce a una disminución en el número de neuronas que expresan receptor de glucocorticoides en la región CA1 durante el envejecimiento ( Figura 1 ). 16 Además, los altos niveles de largo plazo de los la secreción de glucocorticoides tiene un importante efecto estimulador sobre el estrés oxidativo, principalmente en el cerebro y el corazón, y aumenta la vulnerabilidad del hipocampo a otros insultos. 17, 18 Este hallazgo implica que durante el envejecimiento, la sobreactivación del eje HPA, que es probablemente causada por el estrés oxidativo, induce el estrés oxidativo y estimula aún más continuamente el eje HPA a través de graves daños a las células piramidales del hipocampo. 18 Por otra parte, la estimulación continua del eje HPA puede también inducir la inflamación, como las células mononucleares periféricas estimuladas con aumento de la hormona liberadora de corticotropina la producción de IL-6. 19 Por el contrario, los centenarios tienen un mayor nivel de glucocorticoides, 20 lo que podría ser considerado como un fenómeno adaptativo en respuesta a la tensión presente en el envejecimiento fisiológico. 21
Varias hormonas pituitarias y efectores periféricos (excepto la hormona adrenocorticotrópica y glucocorticoides) puede influir en el estrés oxidativo y longevidad.TSH puede resultar en estrés oxidativo a través de la estimulación de la producción de hormonas tiroideas. 22 La acumulación de pruebas de in vitro y in vivo en modelos indica que la activación del sistema GH / IGF-I aumenta la producción de ROS y disminuye los niveles de antioxidantes. 23, 24 Sin embargo , los investigadores también han demostrado que el IGF-I previene la muerte celular apoptótica inducida por el estrés oxidativo y tiene ambos efectos anti-inflamatorios y ateroprotector. 25, 26 Aunque enCaenorhabditis elegans , Drosophila melanogaster y roedores, regulación a la baja de la GH / IGF-I de señalización ha sido informó a prolongar la supervivencia considerablemente, los datos en los seres humanos son controvertidos. 27, 28, 29, 30,31 De hecho, la deficiencia aislada de GH y la sobreproducción de la GH en los pacientes con acromegalia tanto han sido asociados con una esperanza de vida reducida. 32Curiosamente, los niveles reducidos de IGF -Yo bioactividad se han encontrado en los centenarios y la descendencia de los centenarios en comparación con los hijos de los-controles pareados. 3
La glándula pineal también es capaz de modular el estrés oxidativo a través de la producción de melatonina, una hormona con actividad antioxidante y antienvejecimiento.La melatonina es un potente eliminador de ROS que tiene efectos estimulantes sobre el sistema antioxidante. Por último, la melatonina estabiliza las membranas celulares, lo cual aumenta su resistencia al estrés oxidativo. 33, 34, 35 Sobre la base de estos argumentos, de manera similar a lo que se ha informado de la glándula pituitaria y el hipotálamo, el exceso de la producción de ROS en el sistema nervioso central podría contribuyen a la disminución relacionada con la edad en la función de la glándula pineal, la disminución gradual de la producción nocturna de melatonina y la calcificación de la glándula. 4 No es sorprendente que el declive relacionado con la edad en la producción de melatonina y la melatonina ritmos alterados pueden contribuir al aumento de los niveles de de estrés oxidativo observado en los ancianos. 34, 35

Tiroides

La glándula tiroides es capaz de producir grandes cantidades de H 2 O 2 para su uso en la síntesis de las hormonas tiroideas ( Figura 2 ). En la glándula tiroides, H 2 O 2 es producido por oxidasas duales (DUOXs) situadas en la membrana apical de la tirocito. El yoduro se oxida rápidamente por la peroxidasa tiroidea en la presencia de H 2 O 2 y se incorporan en los residuos de tirosina de la tiroglobulina en el lado luminal de la membrana apical. Este paso produce monoyodotirosina y diyodotirosina. A continuación, el acoplamiento de dos moléculas de diyodotirosina genera T 4 , mientras que la combinación de diyodotirosina con monoyodotirosina produce T 3 , ambos procesos son catalizadas por la peroxidasa tiroidea. La tiroglobulina es internalizado en el polo apical de tirocitos, transmitió a los endosomas y lisosomas y digerida por las proteasas.Después de la digestión tiroglobulina, las hormonas tiroideas se liberan a la circulación.36, 37 Por lo tanto, las células epiteliales tiroideas están constantemente expuestos a ROS, que son potencialmente tóxicos para las células. Además, la protección eficaz de los tirocitos contra la producción excesiva de ROS a través de un sistema antioxidante sofisticada es crucial. 38 Si el sistema de tiroides no se regula adecuadamente, un desequilibrio entre ROS y los antioxidantes en favor de los oxidantes, un fenómeno observado con frecuencia con el envejecimiento, podría inducir varios tipos de daño morfológico y funcional de la glándula tiroides.
Figura 2 | Representación esquemática de la síntesis de hormona tiroidea en tirocitos.
Figura 2: Representación esquemática de la síntesis de la hormona tiroidea en tirocitos.  Desafortunadamente no podemos ofrecer un texto alternativo accesible para esto.  Si necesita ayuda para acceder a esta imagen, o para obtener una descripción de texto, por favor póngase en contacto con npg@nature.com- vaya a transitar activamente en el tirocito través de un NIS. Este elemento entra en el lumen folicular desde el citoplasma a través de la pendrin transportador. En el coloide, yo - se oxida por la TPO H 2 O 2 del sistema y se utiliza entonces para yodar residuos tirosilo en Tg, la formación de MIT y DIT. H 2 O 2 se genera por la oxidasa / peroxidasa dependiente de NADPH (DUOX). T 4 y T 3 se producen mediante el acoplamiento de intermedios de tirosilo yodados (MIT y DIT), que luego se endocitosis, hidrolizan en los lisosomas y se secretan en el torrente sanguíneo. Tirocitos pueden acumular daño oxidativo como resultado de la exposición constante a H 2 O 2 y / o un deterioro del sistema antioxidante durante el envejecimiento. Este fenómeno puede inducir daño morfológico y funcional, tales como alteraciones en la estructura y antigenicidad de Tg y TPO (moléculas ROS modificados se muestran en naranja), responsable de varias enfermedades de la tiroides, incluidos los de naturaleza autoinmune o neoplásica. Abreviaturas: DIT, diyodotirosina, H 2 O 2 , el peróxido de hidrógeno; I - , yodo, MIT, monoyodotirosina; NIS, cotransportador sodio-yoduro, Tg, tiroglobulina, TPO, peroxidasa tiroidea.

El envejecimiento se asocia con una disminución en el volumen de la glándula tiroides y en los niveles de hormonas tiroideas secretadas, así como un aumento en la prevalencia de varias enfermedades de la tiroides. 39, 40, 41 Los últimos estudios parecen indicar que la relacionada con la edad hipofunción tiroidea sutil (ya sea como resultado de un componente familiar o debido a un restablecimiento de la función de la tiroides que se produce entre la sexta y la octava década de la vida) está relacionada con la longevidad.42, 43 Aunque no hay evidencia clara indica que el estrés oxidativo es responsable para los cambios morfofuncionales relacionados con la edad de la glándula tiroides, el estrés oxidativo parece estar implicado en la patogénesis de enfermedades autoinmunes de tiroides (por ejemplo, la enfermedad de Graves y la tiroiditis de Hashimoto) y cáncer de tiroides. 44
Los resultados de varios estudios sugieren que el estrés oxidativo está implicado en la fisiopatología de las enfermedades autoinmunes de tiroides a través de un efecto directo sobre el sistema inmune. 45, 46 El estrés oxidativo puede alterar la estructura y antigenicidad de proteínas propias a través de modificaciones post-traduccionales, que desencadenan la el desarrollo de enfermedades autoinmunes ( Figura 2 ). 47 Duthoit et al . 48 informó que la exposición a concentraciones bastante altas de H 2 O 2 inducida por la fragmentación tiroglobulina en cultivos de células de la tiroides humanos. Su hipótesis es que el autoantígeno fragmentación a través del estrés oxidativo sería el evento inicial que conduce a una respuesta autoinmune tiroglobulina (que puede conducir a la enfermedad tiroidea autoinmune). Peroxidasa tiroidea también podría causar que los eventos similares. 48 Otro mecanismo para aumentar la autoinmunidad es la expresión elevada de la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) en tirocitos en la presencia de altos niveles de ROS ( Figura 2 ). 45 de ICAM-1 tiene una tecla papel en una etapa temprana en el inicio de las respuestas inflamatorias. Los pacientes con enfermedad de Graves y la tiroiditis de Hashimoto tienen una mayor expresión de ICAM-1 en sus glándulas tiroides. 49 En apoyo de la hipótesis de que el aumento de los niveles de ROS están implicados en la patogénesis de enfermedades autoinmunes, la evidencia sugiere que los pacientes deficientes en selenio que tienen tiroidea autoinmune enfermedades se benefician de los suplementos de selenio. 50, 51 El selenio es parte del grupo catalítico en varias selenoenzymes que tienen actividad antioxidante. 50 Curiosamente, la glándula tiroides tiene la mayor concentración de selenio de todos los tejidos para proteger células de la tiroides del estrés oxidativo inducido por el la síntesis de las hormonas tiroideas. 50Como los niveles de selenio disminuye con el envejecimiento, 52 este proceso podría salir de la tiroides más vulnerables al estrés oxidativo.
Varios grupos de investigadores han encontrado una asociación entre el estrés oxidativo y cáncer de tiroides, informar de un aumento en los niveles de oxidantes y / o una disminución de la actividad antioxidante en pacientes con la enfermedad. 53, 54, 55, 56,57, 58 La acumulación de el exceso de ROS en la glándula tiroides puede causar daños en el ADN, lo que resulta en alteraciones genéticas mutagénicos y la promoción de la iniciación y el desarrollo de tumores ( Figura 2 ). 59 A través de mecanismos similares, el estrés oxidativo (observada con la edad en la glándula tiroides y estimulado por la deficiencia de yodo o selenio , fumar o un aumento en los niveles de TSH) podrían estar involucrados en la patogénesis de bocio nodular. Si la defensa antioxidante no es eficaz, este estrés oxidativo causará daños en el ADN en la tiroides que es seguido por un aumento en la tasa de mutaciones espontáneas y la estimulación de la proliferación de las células epiteliales de la tiroides ( Figura 2 ). 60
La relación entre la glándula tiroides y el estrés oxidativo se ve reforzada por los datos que indican un claro efecto de las hormonas tiroideas sobre el metabolismo oxidativo.Las hormonas tiroideas aumentan el consumo de oxígeno a través de la actividad termogénica y estimulando la respiración mitocondrial. Esta actividad resulta en la regulación positiva de la producción de ROS, que inducen daño oxidativo de los lípidos de la membrana en los tejidos diana. 22, 57 Las hormonas tiroideas también parecen regular el sistema de defensa antioxidante a través de la modulación de la síntesis y la degradación de las enzimas antioxidantes y antioxidantes no enzimáticos. 61, 62, 63, 64

Páncreas endocrino

La función endocrina del páncreas se deteriora con la edad, lo que contribuye a la alteración de la homeostasis de la glucosa. El envejecimiento en los seres humanos está asociada tanto con aumento de la resistencia a la insulina y disminución de la función β-celular, 65 que explica la fuerte asociación entre la incidencia de la diabetes mellitus tipo 2 y la edad avanzada. 66 Todos estos mecanismos tienen el estrés oxidativo como un factor común, y la relación entre el estrés oxidativo, el envejecimiento de las células β y la diabetes mellitus ha sido ampliamente estudiado en las últimas tres décadas. 67
El estrés oxidativo tiene un papel importante en la aparición y progresión de tipo 1 y la diabetes mellitus tipo 2. De hecho, un número de factores de riesgo para la diabetes mellitus, tales como aumento de la edad, la obesidad y los hábitos alimentarios poco saludables, a favor de un estado de estrés oxidativo que contribuye ampliamente a la disfunción de las células β y / o la muerte y el deterioro de la sensibilidad a la insulina.68 ​​ROS efecto β- función de las células de manera diferente de acuerdo a los niveles de ROS y la duración de la exposición. 69 La exposición a corto plazo a bajas concentraciones de H 2 O 2 derivados del metabolismo de la glucosa es una importante señal metabólica para obtener la glucosa estimulada por la secreción de la insulina. 70,71 Aunque a corto exposición a largo plazo de β-células a ROS podría ser beneficiosa en términos de la promoción de la secreción de insulina inducida por la glucosa, la producción crónica de ROS y los niveles de ROS por encima de un umbral crítico podría conducir a β-disfunción de las células y / o la muerte y la reducción de la secreción de insulina. 72, 73 De hecho, β-células son muy sensibles al estrés oxidativo debido a su capacidad de defensa antioxidante de baja. 74 Durante este proceso perjudicial, la disfunción mitocondrial es un contribuyente fundamental para el fracaso de la función de las células β. 72, 75
Proteínas desacoplantes oxidativo inducidos por el estrés (UCPs) son proteínas transportadoras mitocondriales de aniones que se expresan en la membrana interna de las mitocondrias. Estas proteínas consumo de oxígeno desacoplan por la cadena respiratoria de la síntesis de ATP y servir como un mecanismo de defensa contra los efectos perjudiciales de los altos niveles de ROS. En β-células, el estrés oxidativo induce la activación de UCP2. Esta activación da lugar a fugas de protones a través de la membrana interna de las mitocondrias y disminuye la producción de ROS por la retroalimentación negativa controlada. Sin embargo, la activación de la UCP2 también reduce la síntesis de ATP y el contenido en β-células, lo que perjudica la secreción de insulina. Además, el estrés oxidativo crónico causa peroxidación cardiolipina en la membrana mitocondrial, lo que a su vez provoca el citocromo c de ser liberado en el citosol y la caspasa 3 para ser activado, lo que induce la apoptosis en las células β. 72,75 La producción de ROS también puede conducir a lesión de β-células a través de la destrucción de los lípidos en la membrana celular y la escisión de ADN. 76 Curiosamente, estos procesos nocivos se ven exacerbados con el envejecimiento no sólo por la producción acelerada de ROS, sino también por una disminución de la actividad proliferativa y una mayor sensibilidad a la glucosa inducida apoptosis de las células β. 77
El estrés oxidativo también contribuye al aumento de la resistencia a la insulina observada con el envejecimiento, que afecta a la cascada de señalización de la insulina a través de varios mecanismos. Resistencia a la insulina se aumenta mediante la inducción de serina / treonina fosforilación de sustrato receptor de insulina, perturbando la redistribución celular de los componentes de señalización de insulina, la disminución de la transcripción de GLUT4 y la actividad mitocondrial perjudican. 68

Las gónadas

Endógeno ROS tienen un papel importante en la modulación de varios procesos reproductivos fisiológicos en las mujeres y los hombres. Estas ROS se originan principalmente a partir de células inflamatorias (tales como macrófagos y neutrófilos), que son reclutados al ovario en respuesta al aumento de la hormona luteinizante (que desencadena la ovulación). 78, 79 ROS también son producidos por las células esteroidogénicas a través de la activación de la mitocondrial sistema P450. 80 En el tejido de ovario, ROS son necesarios para la maduración de ovocitos, la esteroidogénesis ovárica y la función y la interrupción del cuerpo lúteo. 78, 79 El crecimiento y la maduración de los ovocitos se controla por el sistema oxidativo. La selección de los ovocitos dominante, incluso durante la meiosis I, es estimulada por un aumento en los niveles de ROS y es inhibida por antioxidantes, mientras que la progresión de la meiosis II es promovido por los antioxidantes. 78, 79 de producción de ROS por el folículo preovulatorio se considera un indispensable suceso de señalización preovulatorio y un inductor de la ovulación. 81 ROS también están involucrados en los mecanismos de la luteólisis a través de la inducción de la muerte celular apoptótica y afectan a la producción de progesterona por los receptores de la hormona luteinizante menoscabar o mediante la inhibición de la translocación de colesterol a la mitocondria o citocromo actividades de la enzima P450scc. 82 Además, los antioxidantes parecen tener un papel importante en la prevención de la regresión del cuerpo lúteo de rescate si se produce embarazo. 79, 82
Envejecimiento ovárico se caracteriza por una disminución gradual en la cantidad y la calidad de la piscina de los ovocitos y de los folículos, con la menopausia como el paso final de este proceso. 83 La teoría más relevante para el envejecimiento de ovario, primero propuesto por Tarin, 84 implica que el estrés oxidativo está asociado con la ovulación repetida. La producción cíclica de ROS durante muchos años podría conducir a daño acumulativo ADN que contribuye al envejecimiento de ovario, un riesgo creciente de enfermedades ováricas y las complicaciones durante el embarazo. 78, 79 En efecto, la vejez se asoció con un aumento de los niveles de ROS y / o un debilitamiento de las defensas antioxidantes en oocitos, células de la granulosa y líquido folicular. 85, 86, 87Tatone et al . 88, 89 han sugerido un papel para la exposición a largo plazo a los productos finales de glicación avanzada (AGE), de forma gradual acumulada durante muchos años, en el ovario proceso de envejecimiento. La acumulación de AGEs durante de una mujer reproductiva vida puede causar daño oxidativo leve en folículos primordiales y los vasos del estroma ovárico. 88 De hecho, las edades son potentes estimuladores de estrés oxidativo mediante la interacción con receptores celulares específicos y al alterar la función vascular. 90, 91 La evidencia de que la perturbación del equilibrio entre la pro-oxidantes y antioxidantes tiene un papel importante en la patogénesis del síndrome de ovario poliquístico 92, 93 y cáncer de ovario 94, 95, 96, 97proporciona soporte adicional para la interacción entre el estrés oxidativo y el envejecimiento de ovario.
Endógeno ROS también tienen un papel fisiológico en los testículos ( Figura 3a ). ROS servir como una señal positiva para el mantenimiento de una población funcional de las células de Leydig adultos. 98 se necesitan niveles bajos de ROS para regular la maduración y función de los espermatozoides, incluyendo la capacitación espermática y reacción del acrosoma. 99, 100 A pesar de las bajas tensiones de oxígeno que caracterizan la ambiente testicular, los testículos son altamente vulnerables al estrés oxidativo, principalmente como resultado de la abundancia de ácidos grasos insaturados, la producción local de ROS en la mitocondria y de varias enzimas, incluyendo la xantina oxidasa, NADPH oxidasa y citocromo P450. 101 Para apoyar una esteroidogénesis correcta de células de Leydig y la espermatogénesis, una batería compleja de los sistemas de defensa antioxidantes enzimáticos y no enzimáticos trabaja para prevenir el daño de la peroxidación lipídica. 101
Figura 3 | Papel potencial de ROS en la fisiología testicular y testicular envejecimiento.
Figura 3: El papel potencial de ROS en la fisiología testicular y testicular envejecimiento.  Desafortunadamente no podemos ofrecer un texto alternativo accesible para esto.  Si necesita ayuda para acceder a esta imagen, o para obtener una descripción de texto, por favor póngase en contacto con npg@nature.comun | Las bajas concentraciones de ROS tienen varias funciones fisiológicamente importantes tales como la modulación de Ras-ERK1 / 2 en cascada, una vía crucial para la proliferación y la supervivencia de las células de Leydig; conducción de capacitación y procesos de reacción acromosome; condensación de cromatina de los espermatozoides durante la maduración del epidídimo y proporcionar protección contra el daño oxidativo del ADN. | Un aumento progresivo de los niveles de ROS y / o una disminución en la eficiencia de los sistemas antioxidantes, observada con el envejecimiento, inducen un estado de estrés oxidativo en los testículos. La producción excesiva de ROS inhibe la esteroidogénesis testicular en las células de Leydig por la reducción de la actividad del citocromo P450 de la cadena lateral enzima de escisión y la expresión de la proteína StAR. Un exceso en los niveles de ROS seminales tiene efectos tóxicos tanto en la calidad del esperma y la función a través de la peroxidación de los lípidos, la inducción de daño oxidativo del ADN y la formación de aductos de proteínas. Abreviaturas: ROS, especies reactivas del oxígeno; proteína StAR, proteína reguladora aguda androgénica.

Testicular envejecimiento se caracteriza por la reducción de los niveles séricos de testosterona y por una disminución en la espermatogénesis. 102, 103 Un aumento en los niveles de ROS y / o una disminución en los niveles de antioxidantes, que se observan con el envejecimiento en el tejido testicular, se han propuesto como posible explicaciones para la disminución relacionada con la edad en la síntesis de la testosterona y la espermatogénesis ( Figura 3b ). 104, 105, 106 niveles séricos reducidos de testosterona parecen depender de una inhibición progresiva de la esteroidogénesis se observa en las células de Leydig con el envejecimiento ( Figura 3b ). 103 , 104 ROS inhiben la esteroidogénesis testicular en las células de Leydig por la supresión de la transferencia de colesterol en la mitocondria a través de una reducción en los niveles de la proteína StAR, y por la disminución de la expresión de genes que codifican enzimas androgénica, a través de la supresión de Nur77 transactivación. 107 Además, las células de Leydig , como resultado de su localización en el intersticio testicular, son particularmente vulnerables a las fuentes extracelulares de ROS debido a su contigüidad a los macrófagos intersticiales testiculares, que representan aproximadamente el 25% de la población de células intersticiales en los testículos de mamíferos. 108, 109
La disminución de la fertilidad masculina con el envejecimiento está asociado con el aumento de estrés oxidativo y la acumulación de daño oxidativo a los túbulos seminíferos a través de la peroxidación de los lípidos, la inducción de daño oxidativo del ADN y la formación de aductos de proteínas ( Figura 3b ). 110 espermatozoides son especialmente vulnerables al daño oxidativo debido a que sus membranas celulares contienen altos niveles de ácidos grasos poliinsaturados, que pueden ser oxidados como resultado de los altos niveles de ROS. Este proceso perjudicial que se observa con el envejecimiento puede inducir deterioro de la motilidad de los espermatozoides y disminuir la viabilidad del esperma. 99, 111
Las hormonas sexuales también pueden influir en el estrés oxidativo. El estrés oxidativo mitocondrial es mayor en los hombres que en las mujeres. 112 En efecto, los niveles más altos de estrógenos en las mujeres que en los hombres protegen a las mujeres contra el envejecimiento por sobreregulación de la expresión de genes relacionados con los antioxidantes y la longevidad. 112, 113 Este papel protector de los estrógenos ha sido confirmó por el hallazgo de que el estrés oxidativo en ratas ovariectomizadas aumentó a los mismos niveles que se observan en hombres. 113 Además, la terapia de reemplazo de estrógeno en ratas ovariectomizadas restaura los niveles de peróxido a los encontrados en las mujeres normales. 113 Por el contrario, la privación de andrógenos y la activación del receptor de andrógenos ambos parecen inducir el estrés oxidativo. 114Estas observaciones contribuir a la explicación de la vida útil más larga que los machos de las hembras en muchas especies de vertebrados. 112

Las glándulas suprarrenales

Envejecimiento de las glándulas suprarrenales se caracteriza por la desregulación del eje HPA y una disminución progresiva de la producción adrenal de andrógenos. 115, 116 La generación excesiva de ROS y el daño oxidativo pueden ser responsables de la pérdida dependiente de la edad de la función androgénica, especialmente al dañar membranas celulares implicados en el transporte mitocondrial de colesterol y la esteroidogénesis a través de la peroxidación de lípidos. En efecto, el riesgo de daño de la peroxidación de lípidos es especialmente alta para las células esteroidogénicas porque estas células, que son ricos en lípidos, el uso de oxígeno molecular y producen altos niveles de ROS a través de los sistemas de citocromo P450. 117 Curiosamente, el estrés oxidativo mediado por la inhibición de la esteroidogénesis adrenal durante el envejecimiento se acompaña de una activación selectiva de p38 MAPK, un determinante negativo de la esteroidogénesis adrenal. 118 Además, la evidencia indica que el envejecimiento modifica la expresión de dos oxidante sensible a factores de transcripción-AP-1 y el factor nuclear kB (NF-kB) . 119, 120

El tejido adiposo

El tejido adiposo blanco (WAT) es una fuente importante de citocinas, quimiocinas y adipoquinas, a través del cual WAT modula una serie de actividades biológicas, incluyendo apetito, el gasto de energía, sensibilidad a la insulina, los sistemas endocrino y reproductivo y el metabolismo óseo. 121 En particular, se se ha observado que la inflamación y la inmunidad se ven afectados por factores producidos por WAT. Como un ejemplo, tanto como 30% de circulantes de IL-6 se estima a ser producido por WAT, WAT particularmente visceral. 122, 123 factor de necrosis tumoral también se libera por WAT, y su producción aumenta en personas con obesidad. 124, 125 Estas citoquinas (IL-6 y el factor de necrosis tumoral) son producidos por la infiltración de los macrófagos, que son un componente normal de WAT, sino también por los adipocitos. Otros componentes proinflamatorias tales como CCL2 (también conocida como proteína quimiotáctica de monocitos 1), CCL3 (también conocida como proteína inflamatoria de macrófagos 1 α ) y la IL-8 también se producen por WAT. 126, 127, 128 Entre los adipoquinas, leptina, resistina, RBP4, lipocalina 2, factor de complemento D (también conocido como adipsina), NAMPT (también conocido como visfatina) y ANGPTL2, así como la IL-6, IL-18, CCL2 y CXCL5, se sabe que ejercen efectos proinflamatorios, mientras que la adiponectina y SFRP5 se consideran anti-inflamatorio, 121, 129 a pesar de que los datos no son concordantes. 130 La producción de estas citoquinas afecta a enfermedades con una patogénesis inflamatoria, entre las que la diabetes mellitus de tipo 2 es de gran interés debido a sus enlaces con la obesidad. En efecto, las moléculas proinflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral se sabe que tienen efectos directos sobre la sensibilidad a la insulina, ya que son capaces de inducir la fosforilación del receptor de insulina, lo cual inhibe la señalización de la insulina. 131
En un estudio en la descendencia centenarios 'se caracteriza por una mejor salud que los individuos de control emparejados por edad cuyos padres no eran de larga duración, no se observaron diferencias en cuanto a los niveles plasmáticos de adipoquinas. 132 Sin embargo, al centrar el análisis en los pacientes con el metabolismo síndrome, descendientes centenarios 'parecía ser más saludable y funcionalmente en forma y tenían menores niveles de resistina que los descendientes de las personas no-de larga vida. Este hallazgo sugiere un papel importante de adipoquinas en la determinación del estado de salud de los ancianos (mayores de 65 a 77 años). No es sorprendente que la producción de estos mediadores inflamatorios se ha relacionado con el estrés oxidativo.De hecho, se ha informado de que los adipocitos pueden generar ROS, y que el aumento de la producción de ROS tales, especialmente durante la hipoxia, está vinculada a la expresión desregulada de adipoquinas, incluyendo la adiponectina, inhibidor del activador del plasminógeno 1, IL-6 y CCL2. 133 En consecuencia, los investigadores han observado que el ejercicio físico disminuye la expresión de adipoquinas inflamatorias a través de una reducción en el nivel de estrés oxidativo. 134 Curiosamente, CCL2 también está involucrado en la adipogénesis, a través de ZC3H12A (también conocido como MCPIP) que actúa mediante la inducción de la producción de ROS y reactiva especies de nitrógeno. 135 Por lo tanto, WAT produce mediadores de la inflamación a través de un mecanismo que incluye la generación de ROS, y algunas de estas moléculas inflamatorias a continuación, inducen la adipogénesis mediante la producción de ROS. De hecho, se ha reconocido que no sólo la hipertrofia de adipocitos, sino también hiperplasia contribuye a mayores niveles de WAT en adultos. 136 Por lo tanto, ROS parece tener un papel central en la inflamación y la adipogénesis WAT-generado, pero este papel ha sido cuestionado por la observación de que la ablación de NRF-2 , que está implicado en la respuesta antioxidante, en ratones afecta la adipogénesis y protege contra la obesidad inducida por la dieta. 137
La producción de ROS y por consiguiente de los compuestos inflamatorios por tanto los macrófagos infiltrantes y adipocitos se considera una etapa temprana de enfermedades metabólicas como la diabetes mellitus tipo 2. Curiosamente, una gran cantidad de microRNAs se ha asociado con el fenotipo inflamatorio encontrado en los adipocitos disfuncionales y con el aumento de la adipogénesis presente en la obesidad. 138, 139Algunos de estos microRNAs están involucrados en la regulación de la inflamación. Por ejemplo, miR-21 inhibe la vía de señalización de TGF-β;. TGF-β es no sólo una citoquina antiinflamatoria, sino que también está implicada en la inhibición de la adipogénesis 140Curiosamente, el nivel circulante de miR-21 se ha encontrado que se incrementará en los ancianos (mayores de ~ 80 años), pero disminuyó en los centenarios. 141 Un número de microRNAs ejercen efectos similares tanto en WAT y el tejido vascular. 138 Suponiendo que el miR-21 puede tener los mismos efectos en WAT y el tejido vascular, podría ser la hipótesis de que la disminución del nivel de miR-21 es uno de los mecanismos mediante los cuales la inflamación a nivel del endotelio se controla de centenarios, lo que representa la baja tasa de enfermedades cardiovasculares en estos individuos excepcionales.
Además, WAT ahora se sabe para ser capaz de producir mediadores de la inflamación como una reacción metabólica a la ingesta excesiva de nutrientes, y este tipo de inflamación que se ha denominado 'metaflammation'. 142 En los ratones, el exceso de grasa en la dieta se ha relacionado con la supresión en WAT de novo de la síntesis de ácidos grasos, 143 entre los que palmitoleato parece ser de particular importancia. 143palmitoleato ejerce efectos anti-inflamatorios en los adipocitos y su forma circulante promueve la sensibilidad a la insulina en el músculo y el hígado. 143 El control de peso en pacientes sometidos a una dieta intervención se ha correlacionado con altos niveles de palmitoleato y otros ácidos grasos insaturados en WAT, 144 lo que sugiere que pueden existir también procesos de señalización que están mediadas por los ácidos grasos en los seres humanos. En la actualidad, si ROS puede influir en la producción de estos mediadores no está claro.
WAT es el único tejido endocrino que no experimentan involución relacionada con la edad, sino más bien aumenta con la edad. La masa grasa, índice de masa corporal y porcentaje de grasa corporal son conocidos por aumentar la edad de 20 años y el nivel de descuento a ~ 80 años. 145 Además de los efectos sobre enfermedades metabólicas como la diabetes mellitus tipo 2, el aumento de la cantidad de WAT se sabe que estar asociado con una disminución de la fuerza muscular y aumento de la discapacidad, la morbilidad y la mortalidad. 146 Por lo tanto, la grasa y los tejidos musculares parecen tener una diafonía intensa que impide la función muscular. El músculo esquelético produce sus propias citoquinas-myokines-y por lo tanto puede ser considerado como unsui generis tejido endocrino. El Myokine prototípico es la IL-6, que es importante para el metabolismo muscular adecuado. 147 señales de estrés que conducen a la producción de IL-6 en el músculo incluyen el estrés oxidativo o nitrosativo, junto con dañado o proteínas desplegadas, hipertermia o desequilibrio de la energía. Por estas razones, el músculo esquelético se ha propuesto para ser un sensor y de respuesta a las tensiones, entre las que el estrés oxidativo puede tener un papel destacado como resultado del alto nivel de consumo de oxígeno que tiene lugar en este tejido. 148 Otros myokines tales como NTCR (miostatina), LIF, IL-7, IL-15, BDNF, IGF-1, FGF-2, FSTL-1, FNDC5 (irisina) y SPARC tienen muchas diferentes efectos autocrinos, paracrinos y endocrinos en los órganos diana, incluyendo WAT. 149 Aunque el envejecimiento muscular es ampliamente estudiada en términos de pérdida de la fuerza, se sabe mucho menos acerca de sus posibles modificaciones relacionadas con la edad como un tejido endocrino, y sobre las interconexiones entre el estrés oxidativo y myokines. Este tema probablemente representará una de las nuevas fronteras de la investigación endocrinología.
Se cree que el estrés oxidativo de estar involucrados en el desarrollo de la obesidad y el síndrome metabólico y puede contribuir al daño neuronal observado en varios trastornos neurodegenerativos para los que el síndrome metabólico es un factor de riesgo primario.150, 151 A este respecto, la peroxidación lipídica tiene un papel crucial papel. Los productos de degradación resultantes de la peroxidación de lípidos, principalmente aldehídos (malondialdehído, 4-hidroxinonenal, hexanal y acroleína), afectan negativamente a las proteínas implicadas en la regulación del equilibrio celular de iones, la homeostasis energética, la proliferación celular, la estructura del citoesqueleto y la neurotransmisión. Estos efectos pueden comprometer la función celular y dar lugar a la muerte celular. 150, 152
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ROS, la inflamación y el envejecimiento

A pesar de su gran popularidad, la teoría de los radicales libres del envejecimiento ha sido puesta en duda por la evidencia experimental que se ha acumulado en los últimos años. 153 Por ejemplo, la sobreexpresión de enzimáticos antioxidantes como la superóxido dismutasa parece aumentar la vida útil del gusano C. elegans , pero no protege al gusano contra la producción de ROS. 154 ratones con alteraciones en los genes que participan en los sistemas antioxidantes no muestran notables cambios de vida útil cuando se mantienen en condiciones óptimas de cría. Estos hallazgos sugieren que el estrés oxidativo no afecta a la longevidad. Sin embargo, cuando estos transgénicos y / o ratones knockout se ensayaron usando los modelos que se desarrollan diferentes tipos de patología relacionada con la edad, que muestran alteraciones en la progresión y / o la gravedad de la patología, lo que sugiere que el estrés oxidativo desempeña un papel en la determinación de cómo muchos meses o años un animal es libre de enfermedad para, en lugar de efectuar la esperanza de vida. 155 Sin embargo, menos penetrantes manipulaciones, no genéticos conocidos para mejorar la longevidad, tales como la restricción calórica y el ejercicio físico, en realidad como resultado la producción de ROS en los modelos experimentales, 156 un encontrando que está en desacuerdo con lo que predice la teoría del envejecimiento de ROS.
En Homo sapiens , la producción de ROS está estrechamente controlada por una gran cantidad de sistemas antioxidantes. 157 Podría decirse que la asignación de recursos para las defensas antioxidantes probablemente ya ha evolucionado a un nivel máximo en primates de larga vida y los seres humanos, lo que complica la intervención contra la oxidación estrés y probablemente reducir al mínimo el efecto de cualquier suministro adicional de antioxidantes. Los datos disponibles sobre las variaciones con la edad de los mecanismos de defensa antioxidantes en los seres humanos no llegan a una conclusión definitiva, ya que algunos autores informaron de un aumento o disminución en la actividad de los mecanismos con el envejecimiento. 158, 159
Aún más importante, ROS calificar como segundos mensajeros fundamentales que son importantes no sólo para una serie de procesos biológicos generales, tales como el ciclo celular, 160 metabolismo, diferenciación y supervivencia celular, 161 , sino también para la diferenciación específica mencionada anteriormente y los procesos de señalización en varios órganos endocrinos. Por lo tanto, la eliminación completa o regulación a la baja coherente inespecíficos de ROS definitivamente no es ventajosa para el organismo. En consecuencia, en muchas ocasiones, los ensayos clínicos con antioxidantes como β-caroteno, vitamina A y vitamina E en realidad han informado de un aumento de la mortalidad. 162 Es el estrés oxidativo, por tanto, se descarta como posible causa del envejecimiento, como se propone? 153 Nosotros no creo que la teoría oxidativa del envejecimiento está muerto. En cambio, aquí proponemos que la teoría oxidativa del envejecimiento ha de complementarse e integrarse con la teoría inflamatoria del envejecimiento. De hecho, la inflamación tiene todas las características para ser un posible vínculo capaz de integrar el estrés oxidativo y el envejecimiento.
Una característica importante de envejecimiento parece ser un aumento leve pero constante en la producción de una variedad de mediadores proinflamatorios, lo que conduce a un estado de complejo, estéril, la inflamación crónica subclínica que nos proponemos término "Inflamm-envejecimiento '( Cuadro 1 ) . 163, 164, 165 La mayoría de las enfermedades asociadas con la edad, tales como la diabetes mellitus tipo 2, la neurodegeneración, el cáncer, la osteoartritis, enfermedades autoinmunes y las enfermedades cardiovasculares, tienen un fondo inflamatoria. 166 Por lo tanto, se puede suponer que las respuestas inflamatorias innecesarios caracterizan y probablemente causar el fenotipo de envejecimiento. La inflamación está intrínsecamente ligada al estrés oxidativo, como ROS directa o indirectamente puede activar factores de transcripción tales como NF-kB y AP-1 que puede promover la inflamación. 167 Una imagen esquemática de las conexiones moleculares entre el estrés oxidativo y la inflamación se proporciona en la Figura 4 . Es de destacar que los factores de transcripción como el NF-kB también son importantes para los antioxidantes y las respuestas celulares a favor de la supervivencia. Sin embargo, como se mencionó anteriormente, si estas respuestas antioxidantes disminuyen o aumentan con el envejecimiento es todavía debatido, mientras que la producción de ROS se sabe que aumenta, por lo tanto la inclinación del equilibrio redox hacia un estado pro-oxidante.

La senectud celular, una respuesta de estrés que suprime tumores y también se asocia con el envejecimiento, implica la adquisición de un fenotipo caracterizado por la secreción de proteínas proinflamatorias, denominado SASP (asociada a la senescencia fenotipo secretor), y podría ser un importante contribuyente adicional a la inflamación crónica . 168 En algunos tejidos, la senescencia celular puede ser inducida por el estrés oxidativo. 169 Por lo tanto, ROS, posiblemente, podría inducir órgano envejecimiento a través de la inducción de la senescencia celular, que también podría ser el caso en muchos, si no todos, los tejidos endocrinos. Teniendo en cuenta la actual falta de conocimiento con respecto a este tema en particular, se prevé que los estudios en esta dirección será uno de los objetivos de la investigación de la endocrinología en los próximos años.
Además, ROS puede dañar el ADN y por lo tanto provocar una respuesta de daño en el ADN, en particular a través de la vía de telangiectasia mutada ataxia, que parece estar preferentemente activada por roturas de doble cadena de ADN y se ha demostrado para servir como un sensor de estrés oxidativo. 170 El ADN respuesta al daño en realidad pueden desencadenar la inflamación a través de la producción de IL-6 ( Figura 4 ). 171,172, 173, 174, 175 Estas citoquinas pueden inducir daño en el ADN en células espectadoras, que a su vez producirán otras citoquinas, lo que amplifica las señales originales . 176
ROS (y la respuesta al daño de ADN) también puede inducir la maduración de la proinflamatoria IL-1β, mediada por complejos supramoleculares llamados inflamosomas (Cuadro 2 ). Teniendo en cuenta todas estas conexiones entre el estrés oxidativo y la inflamación, y dado el hecho de que aumenta el estrés oxidativo con la edad, 177, 178,179 una producción continua de ROS por un período de tiempo mucho más largo que la determinada por la selección natural podría posiblemente ser una de las principales causas de Inflamm-envejecimiento. Sin embargo, las principales cuestiones tales como el enlace (o enlaces) entre ROS, la inflamación y la activación de inflamosomas siguen sin respuesta ( Figura 4 ). Del mismo modo, si Inflamm-envejecimiento afecta el sistema endocrino, y la magnitud de este efecto, y si la inflamación podría ser el eslabón perdido entre el estrés oxidativo y el envejecimiento de los tejidos y órganos endocrinos es en gran medida poco clara. Se necesitan con urgencia estudios específicos para abordar esta cuestión.
Como hemos argumentado respecto Inflamm-envejecimiento y proinflamatorias y antiinflamatorias mediadores, 164, 165 podemos hipótesis de que lo que importa durante el envejecimiento es el complejo equilibrio específico de la célula, específica de órgano y específica de tejido entre el fisiológico y el papel patológico de ROS y especies reactivas de nitrógeno. Los más graves efectos patológicos de Inflamm-envejecimiento y el estrés oxidativo puede ser en gran medida independiente de la cantidad total de mediadores proinflamatorios o productos oxidados que pueden medirse a nivel sistémico, pero los efectos podrían estar asociados con las cantidades locales equilibradas o desequilibradas de la mediadores producidos en las diferentes, distritos anatómicas específicas. 165, 180Esta hipótesis de que es específico para células, tejidos u órganos se ajusta con los datos antes mencionados en miRNAs, cuya producción es a menudo específica para el tejido y la enfermedad. 181, 182 Consideraciones similares se puede ser aplicado a la balanza de células específicas, específica de órgano y específica de tejido entre oxidantes y antioxidantes y para la interacción entre las respuestas inflamatorias y oxidativa. Por consiguiente, un enfoque de biología de sistemas integrados de la inflamación y el estrés oxidativo en los animales envejecimiento debe llevarse a cabo para identificar objetivos para fármacos que son específicos de células, tejidos u órganos y son capaces de ejercer actividad anti-inflamatoria y antioxidante centrado.
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Conclusiones

Desde una perspectiva evolutiva, se puede suponer que el papel fisiológico de la inflamación y la producción de oxígeno reactivo y especies de nitrógeno no es para causar el envejecimiento del organismo, como los organismos no pueden sobrevivir sin ellos, pero que estas especies están involucrados en el envejecimiento y la edad enfermedades asociadas. Por lo tanto, en los próximos años, será necesario investigar los siguientes temas fundamentales: qué partes o componentes de la respuesta inflamatoria y el estrés oxidativo se debe desconectar para retrasar el envejecimiento y evitar o retrasar las patologías relacionadas con la edad, y si las reacciones inflamatorias son causal para el envejecimiento del sistema endocrino sí mismo y de todo el cuerpo, teniendo en cuenta la importancia crucial de las hormonas y la respuesta inmune en la orquestación de las respuestas del cuerpo a todo tipo de estrés.
Otro reto que ahora está apareciendo en el horizonte de la investigación científica es el estudio del efecto de las tensiones prenatales en el proceso de envejecimiento y la susceptibilidad a las enfermedades más de la vida de una persona. La exposición al contexto apropiado y tiempo apropiado para las diversas tensiones (incluyendo estrés inflamatorio y oxidativo) durante el desarrollo intrauterino se han propuesto para alterar la biología de los telómeros. 183 Los efectos de las tensiones prenatales son probablemente no limitados a los telómeros y puede tener un espectro más general de la acción , incluyendo en los órganos endocrinos. Este tema merece investigaciones específicas para conectar eventos tempranas de la vida, el estrés oxidativo y el envejecimiento del sistema endocrino.
Revisar los criterios
Esta revisión se basó en la colección personal de los autores de las publicaciones y los resúmenes de conferencias sobre el estrés oxidativo y el envejecimiento del sistema endocrino, así como los mecanismos de envejecimiento humano y la longevidad. Además, se realizó una búsqueda de artículos originales y revisiones publicados hasta octubre 2012 en PubMed. Los términos de búsqueda utilizados fueron "estrés oxidativo", "ROS", "envejecimiento", "envejecimiento", "sistema endocrino", "hipotálamo", "hipófisis", "tiroides", "páncreas endocrino", "células beta", " ovario "," testículo "," suprarrenal "," tejido adiposo "," inflamación "," microARN "," mitocondrias ", y" la senescencia celular ". Todos los artículos identificados fueron papeles Inglés y Literatura, de texto completo. También se revisaron las listas de referencias de los artículos identificados para obtener más papeles.

Contribuciones de los autores

G. Vitale y S. Salvioli investigados datos para el artículo. Todos los autores contribuyeron a la discusión sobre el contenido, la escritura del artículo y la revisión y edición del manuscrito antes de su presentación.
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Agradecimientos

La investigación que lleva a estos resultados ha sido financiado por el Séptimo Programa Marco de la Unión Europea (FP7/2007-2011) bajo un convenio de subvención número 259.679 ("IDEAL") para C. Franceschi y por una beca de la Roberto y Cornelia Pallotti legado para el cáncer investigación (Bologna, Italia) a S. Salvioli.