lunes, 27 de marzo de 2017

Capacidad de las células para reparar su ADN

la reparación del ADN es esencial para la vitalidad celular, la supervivencia celular y la prevención del cáncer, todavía capacidad de las células para reparar el ADN dañado descensos con la edad, por razones que no se comprenden totalmente.
Ahora, la investigación dirigida por científicos de la Escuela de Medicina de Harvard revela un paso crítico en una cadena molecular de eventos que permite a las células para reparar su ADN roto.
Los resultados, publicados el 24 de marzo en Ciencia , ofrecen una visión crítica de cómo y por qué la capacidad del cuerpo para fijar ADN disminuye con el tiempo y el punto a un papel previamente desconocido para la molécula de señalización NAD como un regulador clave de las interacciones proteína-proteína en reparación del ADN. NAD, identificado hace un siglo, ya se conoce por su papel como regulador de la oxidación que dañan las células.
Además, los experimentos realizados en ratones demuestran que el tratamiento con el precursor de NAD NMN mitiga relacionada con la edad daño del ADN y protege de daños en el ADN de exposición a la radiación.
Los científicos advierten que los efectos de muchas sustancias terapéuticas son a menudo profundamente diferente en ratones y seres humanos debido a las diferencias fundamentales en la biología. Sin embargo, si se afirma en otros estudios en animales y en los seres humanos, los resultados pueden ayudar a allanar el camino para las terapias que previenen el daño de ADN asociada con el envejecimiento y con los tratamientos de cáncer que implican exposición a la radiación y algunos tipos de quimioterapia, que junto con los tumores matando puede causar considerable daño del ADN en las células sanas. Se espera que los ensayos en humanos con NMN para comenzar el plazo de seis meses, según los investigadores.
"Nuestros resultados revelan un mecanismo clave en la degeneración celular y el envejecimiento, pero más allá de que apuntar a una vía terapéutica para detener y daño en el ADN relacionada con la edad y la inducida por la radiación inversa", dijo el autor principal David Sinclair, profesor en el Departamento de Genética de HMS y profesor de la Universidad de Nueva Escuela de Medicina de Gales del Sur en Sydney, Australia.
Un estudio anterior dirigido por Sinclair mostró que NMN invierte envejecimiento muscular en ratones.
Una parcela con muchos caracteres
Los investigadores comenzaron a mirar un elenco de proteínas y moléculas que se sospecha que juegan un papel en el proceso de envejecimiento celular. Algunos de ellos eran personajes muy conocidos, otros figuras más enigmáticas.
Los investigadores ya sabían que NAD, que disminuye progresivamente con la edad, aumenta la actividad de la proteína SIRT1, que retrasa el envejecimiento y prolonga la vida en levaduras, moscas y ratones. Tanto SIRT1 y PARP1, una proteína conocida para controlar la reparación del ADN, consumen NAD en su trabajo.
Otra DBC1 proteínas, una de las proteínas más abundantes en los seres humanos y se encontró a través de las formas de vida desde bacterias a plantas y animales, era una presencia mucho más turbia. Debido DBC1 se había demostrado que inhiben la vitalidad aumentan la SIRT1, los investigadores sospecharon DBC1 también puede de alguna manera interactuar con PARP1, dadas las funciones similares PARP1 y el juego SIRT1.
"Pensamos que si hay una conexión entre SIRT1 y DBC1, por un lado, y entre SIRT1 y PARP1 por el otro, entonces tal vez PARP1 y DBC1 fueron también participa en una especie de juego intracelular," dijo Jun Li, primer autor en el estudio e investigador en el Departamento de Genética de HMS.
Ellos eran.
Para obtener un mejor sentido de la relación química entre las tres proteínas, los científicos midieron los marcadores moleculares de la interacción proteína-proteína dentro de las células de riñón humano. DBC1 y PARP1 unidos fuertemente entre sí. Sin embargo, cuando se incrementaron los niveles de NAD, se interrumpió ese vínculo. El más NAD presente dentro de las células, la menos enlaces PARP1 molecular y DBC1 podría formar. Cuando los investigadores inhibieron NAD, el número de enlaces PARP1-DBC1 subió. En otras palabras, cuando NAD es abundante, impide DBC1 de la unión a PARP1 y la intromisión con su capacidad para reparar el ADN dañado.
Lo que esto sugiere, según los investigadores, es que a medida que el NAD disminuye con la edad, cada vez menos moléculas de NAD son alrededor de detener la interacción perjudicial entre DBC1 y PARP1. El resultado: roturas en el ADN no reparados y van, ya que estos descansos se acumulan con el tiempo, el daño precipitado celular, mutaciones celulares, la muerte celular y la pérdida de la función del órgano.
Evitando el mal
A continuación, para entender cómo exactamente NAD impide que se una a DBC1 PARP1, el equipo enfocó en la región de un DBC1 conocido como NHD, una estructura en forma de bolsa que se encuentra en alrededor de 80.000 proteínas a través de las formas de vida y especies cuya función ha eludido a los científicos. Los experimentos del equipo mostraron que NHD es un sitio de unión de NAD y que en DBC1, bloques NAD esta región específica para evitar que se bloqueen en DBC1 con PARP1 e interfiriendo con la reparación del ADN.
Y, Sinclair añadió, ya que NHD es tan común en todas estas especies, el hallazgo sugiere que al unirse a él, NAD puede jugar un papel similar evitar interacciones de proteínas dañinas a través de muchas especies para controlar otros procesos de supervivencia celular y la reparación del ADN.
Para determinar cómo las proteínas interactuado más allá de la placa de laboratorio y en los organismos vivos, los investigadores trataron a ratones jóvenes y viejos con el precursor de NAD NMN, que representa la mitad de una molécula de NAD. NAD es demasiado grande para atravesar la membrana celular, pero NMN puede deslizarse fácilmente a través de ella. Una vez dentro de la célula, NMN se une a otra molécula de NMN para formar NAD.
Como se esperaba, los ratones de edad tenían niveles más bajos de NAD en el hígado, los niveles más bajos de PARP1 y un mayor número de PARP1 con DBC1 pegado a sus espaldas.
Sin embargo, después de recibir NMN con el agua de bebida durante una semana, los ratones de edad mostró marcadas diferencias tanto en los niveles de NAD y la actividad PARP1. los niveles de NAD en los hígados de los ratones de edad se dispararon a niveles similares a los observados en los ratones más jóvenes. Las células de ratones tratados con NMN también mostraron una mayor actividad PARP1 y menos PARP1 y moléculas DBC1 de unión juntos. Los animales también mostraron una disminución en los marcadores moleculares que indican daño en el ADN.
En una etapa final, los científicos expusieron a ratones a la radiación que daña el ADN. Las células de animales tratados previamente con NMN mostraron niveles más bajos de daño del ADN. Tales ratones también no exhibieron las aberraciones típicos inducidos por la radiación en los recuentos de sangre, tales como alteración de los recuentos de células blancas y los cambios en los niveles de linfocitos y de hemoglobina. El efecto protector se observó incluso en los ratones tratados con NMN después de exposición a la radiación.
Tomados en conjunto, los resultados arrojan luz sobre el mecanismo detrás de desaparición celular inducida por daño en el ADN. También sugieren que la restauración de los niveles de NAD por tratamiento NMN deben explorarse adicionalmente como una posible terapia para evitar los efectos secundarios no deseados de la radiación ambiental, así como exposición a la radiación de los tratamientos de cáncer.
En diciembre de 2016, un proyecto de colaboración entre el Laboratorio de Bioseguridad Sinclair y la libertad se convirtió en un ganador nacional en la competencia iTech de la NASA para su concepto de la utilización de moléculas de NAD impulsar como un tratamiento potencial de exposición a la radiación cósmica durante las misiones espaciales.
Los co-autores de la investigación incluyeron Michael Bonkowski, Basil Hubbard, Alvin Ling, Luis Rajman, Sebastian Moniot, Clemens Steegborn, Dapeng Zhang, L. Aravind, Bo Qin, Zhenkun Lou, y Vera Gorbunova.
El trabajo fue financiado por la Fundación Glenn para la Investigación Médica, la Federación Americana para la Investigación del Envejecimiento, Edward Schulak, subvenciones del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y los Institutos Nacionales de Salud, por la Biblioteca Nacional de programa intramuros Medicina / NIH, el Nacional del Cáncer Instituto, y por el Deutsche Forschungsgemeinschaft.
Este proyecto de investigación fue dedicado a la madre de David Sinclair, Diana Sinclair, que valientemente sobrevivió al cáncer desde hace dos décadas.

Historia de Fuente:
Materiales proporcionados por la Escuela de Medicina de Harvard . Nota: El contenido puede ser editado por el estilo y longitud.