domingo, 23 de abril de 2017

Cerebro plan de construcción altamente conservado

El cerebro de los vertebrados es sin duda la estructura más compleja de la naturaleza. Todos los vertebrados muestran un plan de construcción altamente conservado, o Bauplan, de su sistema nervioso central (SNC), que implica varias particiones anatómicas y genéticas principales y sus subsiguientes subdivisiones [ 1 ]. Comprender cómo se originó este Bauplan durante la evolución ha sido una cuestión de intensa investigación y debate, pero todavía no hay una respuesta satisfactoria. ¿Existen en las especies de invertebrados homólogos a las principales particiones cerebrales de vertebrados? ¿Han surgido nuevas particiones de vertebrados por subdivisión y especialización de estructuras preexistentes? ¿Los mecanismos de patrones genéticos posicionales precedieron al origen de regiones neuroanatómicas reconocibles, o ambos se originaron concomitantemente?
Estas y otras cuestiones relacionadas han sido investigadas principalmente desde una perspectiva evolutiva evolutiva (Evo-Devo), ya que los cerebros en desarrollo temprano no han sufrido todavía deformaciones morfogenéticas complejas y por lo tanto son más susceptibles a comparaciones evolutivas entre especies relacionadas distantemente. En el caso de los vertebrados, el SNC surge muy temprano en el desarrollo embrionario a través de la inducción neural. La placa neuroectodérmica representa el primer primordio del SNC, que luego se pliega en un tubo cerrado durante la neurulación. Ya en las etapas de la placa neural, el SNC se regionaliza molecularmente en grandes regiones anteroposteriores (AP). De acuerdo con el modelo prosomérico [ 2 - 4 ], este Bauplan incluye el prosencéfalo secundario y el diencéfalo propiamente dicho (prosencéfalo), mesencéfalo, cerebro posterior y médula espinal ( Fig. 1A y 1B ). Estas regiones primarias se dividen adicionalmente en unidades AP transversales más pequeñas, identificadas como segmentos cerebrales o neuromeres ( Figura 1B ). Dos fuentes lineales de señal neuroepitelial conocidas como organizadores secundarios son crucialespara este proceso: la zona límite intrathalamica (ZLI o organizador midencefálico) y el organizador istmico (IsO, localizada en el Midbrain-Hindbrain Boundary, MHB, Fig 1B ). Estos organizadores se caracterizan por la liberación de señales difusas de morfógenos (SHH y FGF8 / WNT1, respectivamente) y están involucrados en la regionalización de PA y la especificación diferencial de los neuromerios diencefálico, mesencefálico y de algunos rostral rhombencefálico [ 5 - 13 ].

miniaturaUn avance importante en el estudio de la neuroanatomía comparativa y el origen evolutivo de los SNC ha sido la observación de que cada partición anatómica establecida de AP y DV en una especie dada se caracteriza por la expresión diferencial de marcadores de genes específicos temprano en el desarrollo en un código combinatorio que Se refieren como genoarchitecture [ 14 ]. Estos códigos moleculares crean fronteras moleculares claras entre los neuromeres, ya menudo corresponden con protuberancias externas visibles debido a la proliferación diferencial de los progenitores debido a sus distintos perfiles genoarquitectónicos [ 3 , 15 ]. Sorprendentemente, el número de unidades neuroméricas y su genoarquitectura asociada es altamente conservada en todos los grupos de vertebrados, incluidos los agnathans basal-ramificación [ 16 - 34 ]. Esto implica que un anatomicamente conservado anatómico CNS Bauplan y su correspondiente modelo genético han existido al menos desde el último antepasado común de los vertebrados.
Por lo tanto, un enfoque importante para comprender los orígenes de este Bauplan ha sido investigar la expresión de ortólogos de los marcadores de genes clave en las especies de cuerdeados y no invertebrados. Sorprendentemente, un subconjunto de estos marcadores muestran posiciones relativas AP relativas, lo que sugiere que algunos de los regionales genoarchitectonic códigos de vertebrados se establecieron antes de que el origen de los vertebrados cerebro Bauplan. Por ejemplo, los límites genéticos transversales definidos por la expresión contigua de Fezf / Irx y Otx / Gbx -que en los vertebrados corresponden a las posiciones anatómicas en las que se desarrollarán los organizadores secundarios ZLI e IsO respectivamente- se observan en los SNC de especies como Divergieron como anfioxus y moscas de la fruta [ 35 - 37 ]; Aunque, estos sitios carecen de la expresión de los morfógenos responsables de la actividad organizadora en los vertebrados [ 38 - 41 ]. Por otra parte, algunos marcadores expresados ​​en el annelid Platynereis durmeilii muestran notable similitud topológica con el patrón mediolateral y AP molecular en los vertebrados [ 42 - 44 ]. El sistema nervioso epidérmico difuso de los hemicordatos presenta varios códigos genéticos de AP similares a los de los vertebrados, incluyendo un dominio de tipo ZLI con expresión relativa equivalente de hh , six3 , fng , Otx y wnt8 orthologs y un IsO-como región coexpressing fgf8 / 17/18 y wnt1 , lo que sugiere la conservación de los programas genéticos subyacentes a pesar de que están patrón de estructuras divergentes en los dos linajes [ 45 - 48 ].
En conjunto, estos estudios sugieren, por lo tanto, que la definición múltiple de los programas genéticos que modelan el cerebro de los vertebrados es anterior a su aparición evolutiva. Sin embargo, la principal limitación de estos sistemas de modelos no codificados para investigar el origen del cerebro vertebrado de Bauplan es la falta de un sistema de referencia anatómico y topológico inequívoco. Incluso bajo la suposición de que los sistemas nerviosos de estos filamentos de invertebrados son verdaderamente homólogos a los vertebrados CNS, cada uno tiene su propio conjunto de caracteres específicos del clado y por lo tanto corresponden a diferentes modalidades variacionales de CNS [ 49 ]. Esto impide comparaciones topológicas directas, dejando similitudes de los patrones de expresión génica como el único soporte para cualquier asignación de homología hipotética. Por esta razón, el anfioxus cefalocordado ha sido tradicionalmente la especie de invertebrados más estudiada para el análisis comparativo con vertebrados. A diferencia de los no-cordados, el anfioxus desarrolla su SNC tubular a partir de una placa neural de la misma manera que lo hacen los vertebrados, permitiendo así comparaciones topológicas directas de las posibles regiones cerebrales. Además, a diferencia de los tunicados, cephalochordates han experimentado tasas de evolución lenta, tanto genómica y morfológicamente [ 50 , 51 ]. Múltiples estudios sobre este organismo han demostrado , por ejemplo, que el Otx / Gbx y Fez / Irx límites genéticos [ 36 , 37 , 52 ], así como parte de su neural Hox AP patrón [ 53 - 57 ] se conservan con los vertebrados. De manera similar, los ortólogos de muchos otros genes vertebrados clave han sido implicados en la función neural y el desarrollo en el anfioxus (ver Tabla S1 para una lista de patrones de expresión génica previamente descritos en el anfioxus con relevancia para el desarrollo del SNC que se han utilizado en este estudio). Estos informes, junto con múltiples revisiones integrales e integradoras [ 41 , 58 - 64 ], han aportado importantes ideas sobre la presencia de particiones molecularmente definidas en el desarrollo del anfioxus CNS. Sin embargo, estos estudios han sido realizados por diferentes grupos de investigación, utilizando diferentes especies de anfioxus, y usualmente se enfocaron en la expresión de un solo gen en múltiples etapas embrionarias. Esto ha hecho que la integración sistemática y los análisis combinatorios precisos de estos patrones de expresión sean una tarea compleja.
Para hacer frente a estas dificultades, mapeamos aquí 48 genes con funciones bien conocidas en el patrón de los vertebrados CNS en un solo amphioxus etapa de desarrollo, el 7-somite mid-neurula, en el que un amplio espectro de orthologs de vertebrados neural genes marcadores se expresa. Con estos datos, proponemos un modelo integrador de la regionalización molecular del desarrollo del anfioxis que es consistente y comparable con el modelo prosomérico del vertebrado CNS Bauplan. Nuestros resultados muestran que en el estadio de la neurula media, el primordio del SNC del anfioxio tiene una genoarquitectura inesperadamente compleja, con tres divisiones de AP molecularmente distinguibles (y algunas subdivisiones secundarias) y un conjunto de zonas DV estándar. Sorprendentemente, la comparación topológica directa entre los modelos moleculares de los dos linajes, así como la extensa novedad y los datos funcionales reportados anteriormente, sugieren que el territorio de vertebrados que comprende las unidades neuroméricas diencefálicas correspondientes a tálamo y pretectum (prosómeros p2, p1) Prethalamus (p3), comparten con el mesencéfalo un origen ontogenético y evolutivo común y, en conjunto, son homólogos a un dominio Pax4 / 6 -positivo no regio- nalizado en el anfioxus, que denominamos primordio Diencephalo-mesencefálico (DiMes). Estos resultados sugieren que las diferencias en la complejidad de AP Bauplan entre los dos linajes están probablemente relacionadas con los organizadores secundarios de los vertebrados (si se trata de un aumento de la complejidad de los vertebrados o, alternativamente, una simplificación en el anfioxus comparado con el último antepasado común de los cordados ZLI e IsO), que están ausentes en el anfioxus. La abrogación experimental y la manipulación de estos organizadores en especies de vertebrados generan defectos fenotípicos que son consistentes con esta hipótesis.