jueves, 13 de abril de 2017

Daño celular y molecular

Q : Debido a que el daño celular y molecular del envejecimiento es un subproducto del metabolismo, que siempre han asumido que se acumula a lo largo de toda nuestra vida - desde cuando somos un bebé hasta que morimos. ¿Es esto cierto? ¿Hay estudios que demuestran que los niños muy pequeños tienen niveles bajos de entrecruzamientos de rigidez de tejidos , agregados extracelulares como el beta-amiloide, o agregados intracelulares (como lipofuscina o los aterosclerosis conducción) en sus tejidos?A : Los científicos no tienen ninguna respuesta única y completa a esta pregunta amplia, en parte porque no ha habido una investigación sistemática en él, y en parte porque la respuesta probablemente depende del tipo específico de envejecimiento daños en consideración. Realmente para responder a ella, uno tendría que iniciar una investigación para cada precursor daños envejecimiento mediante la toma de muestras de tejido de los recién nacidos, y luego realizar pruebas continuas periódicamente durante toda la vida. Como segundo mejor, que haría un estudio transversal comparación de los recién nacidos, de cinco años de edad, los niños púberes, adultos más jóvenes, y luego adultos, incluyendo las edades distribuyen de manera bastante uniforme en toda la vida útil restante. Sería difícil de realizar este tipo de estudios tanto a nivel institucional y técnicamente, ya que sería bastante caro y implicarían abastecimiento de muestras de tejidos de individuos de todas las edades de estos, la adquisición de consentimiento para utilizarlos para los estudios y la obtención de fondos para hacer todo esto. Algunos de los tejidos tendría que ser de donantes vivos, o el más inmediato fallecido, lo que lleva a la renuencia a donar debido a la invasión o la sensibilidad en torno a los muertos. La obtención de la aprobación para poner a prueba los recién nacidos y los niños muy pequeños sería difícil debido a la incapacidad de estas personas para dar su consentimiento, además de la renuencia de los padres para darle; Por otra parte, podría ser difícil de justificar su recogida de sujetos cuyo riesgo en lo relacionado con el envejecimiento es el daño muchas décadas en el futuro.
Desde un punto de vista técnico, ya es difícil de cuantificar muchos tipos de daños envejecimiento, incluso en las personas mayores. El caso extremo aquí es la reticulación de refuerzo de tejido de clave glucosepane , que es muy frágil cuando se somete a la mayoría de los tratamientos de tejido de laboratorio y ha necesitado hasta ahora ser extraído cuidadosamente de los tejidos utilizando una serie laboriosa de extracciones enzimáticas secuenciales. Felizmente, es probable que esto cambie pronto, gracias a la excelente progreso realizado en la investigación que la Fundación para la Investigación SENS ha financiado en el Grupo de Investigación Spiegel en Yale desde hace varios años, el desarrollo de tecnologías de apoyo para el desarrollo de interruptores glucosepane de reticulación . Estamos encantados de poder informar de que esta investigación ha alcanzado un hito importante: la síntesis primer laboratorio de glucosepane. Mediante la incorporación de estas estructuras glucosepane sintéticos en péptidos, debería ser posible desarrollar anticuerpos altamente específicos que identificarán convenientemente reticulaciones glucosepane en muestras de tejido. (Mientras tanto, el grupo Spiegel va a trabajar en los isómeros biológicamente significativas de glucosepane). Y es inherentemente más difícil de sondear muestras de tejido para el envejecimiento de daños en personas muy jóvenes, por la razón obvia de que el daño es por definición presente en niveles mucho más bajos en los tejidos de las personas muy jóvenes que en personas de edad avanzada de.
Lo poco datos que tenemos sobre el envejecimiento precursores de daño en los muy jóvenes viene, por ejemplo, a partir de estudios de autopsia de mortinatos. Todos estos lactantes tienen al menos algún deposición de lípidos en las arterias, con tantos como 25% de ellos que tienen las “estrías grasas” que son el primer signo visible de la acumulación de células espumosas. Estas lesiones tempranas son particularmente comunes en los bebés nacidos de madres con niveles altos de colesterol en suero. Los niños también nacen con algo de fatiga mecánica y el deshilachado de las complejas estructuras, lamelares de la proteína elástica elastina que proporcionan tejido arterial con su elasticidad, y este daño aumenta progresivamente con la edad. Y ya hay un daño de reticulación en la tráquea y los bronquios de los pulmones de ratas recién nacidas.
Sin embargo, la situación no es clara con beta-amiloide, la proteína pegajosa en el núcleo de la enfermedad de Alzheimer y que contribuye también a otros tipos de demencia del envejecimiento y al deterioro cognitivo relacionado con la edad “normal” . Depósitos insolubles ( placas ) de beta-amiloide son visibles en los cerebros de pacientes fallecidos de Alzheimer y muchas personas mayores que aún no están dementes, pero las placas no aparecen en los cerebros de la mayoría de la gente hasta que están en la edad media tardía, incluso si que en última instancia van a desarrollar la enfermedad de Alzheimer.
Pero beta-amiloide no aparece de la nada el día en que se inicia la formación de depósitos en el cerebro. Beta-amiloide también se agrega en formas solubles más pequeños y más llamados oligómeros que permanecen disueltos en el líquido cefalorraquídeo (LCR) baña el cerebro y la médula espinal, y éstos generalmente están de acuerdo a ser al menos tan perjudicial. Soluble beta-amiloide está presente en el cerebro y en las edades más jóvenes, y de hecho el nivel de oligómeros en el LCR vertebral de una persona comienza a caer unos 10-15 años antes de que las placas aparecen en su cerebro. Esto parece ser debido bien a una capacidad no del cerebro para transportar soluble beta-amiloide fuera de sí mismo y a través de la protección barrera sangre-cerebro , o porque las placas están empezando a imperceptiblemente “semilla” en el cerebro y están atrayendo beta- soluble amiloide en sí mismos fuera del CSF, lo que reduce su concentración CSF.
Los niveles de beta amiloide en LCR y plasma parecen ser estables durante las primeras décadas de vida, que puede significar que el cuerpo todavía es capaz de metabolizar la basura o excretar a través de la bilis, o que se están produciendo otros cambios más sutiles. Este último es sugerido por anormalidades observadas en los cerebros y las circulaciones de los jóvenes que llevan la enfermedad asociada a ε4 forma del gen de la proteína de transporte de lípidos ApoE . Los portadores de esta variante ApoE son sustancialmente en mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer en el transcurso de su vida, y por lo tanto sufren una caída anterior en el LCR beta-amiloide y una aparición más temprana de placas. Pero incluso antes de que un cambio en el LCR beta-amiloide se produce, no hay evidencia de un aumento del estrés oxidativo y deterioro de la capacidad para utilizar la glucosa como combustible en sus cerebros, así que algún otro cambio relacionado con el Alzheimer ya está en marcha que puede implicar el metabolismo de beta-amiloide.
Es importante recordar, sin embargo, que desde la perspectiva del desarrollo de las terapias que necesitamos para retrasar y prevenir el envejecimiento degenerativa, no importa si es o cuánto de estas diversas lesiones envejecimiento están presentes en personas muy jóvenes. Cualquiera que sea su nivel puede ser, y cualquiera que sea su clase y mecanismos de acumulación, el daño de envejecimiento que ya está presente en los cuerpos de los adultos jóvenes es claramente inocua en los niveles bajos en los que está presente, como lo demuestra el (por definición) buena juvenil la salud que los estudiantes universitarios y treintañeros disfrutan.
Es sólo décadas después, como el nivel de daño celular y molecular en diferentes tejidos se acumula a un “umbral de la patología,” característica que suficiente de unidades funcionales de un tejido dado se desactivan para superar su redundancia evolutivamente incorporado y significativamente deteriorar la función del tejido. Incluso cuando alguna función se ha perdido, los efectos sobre la salud pueden ser sutiles al principio - más una molestia que algo que la mayoría de la gente consideraría como un problema médico grave. Por ejemplo, algunas personas que llegan tarde en la mitad de su esperanza de vida actuales desarrollan niveles bajos de alfa-sinucleínaagregados en los nervios que controlan el movimiento de sus tractos gastrointestinales y la regulación de sus latidos. Estas personas desarrollan síntomas que pueden incluir pequeños retrasos en el ajuste de sus ritmos cardíacos a los cambios en los niveles de actividad, o problemas con su digestión y sistemas de eliminación, pero nada propensos a hacerlo corriendo a sus médicos en busca de tratamiento. Es sólo más tarde, una vez que la patología de la alfa-sinucleína propaga a través de sus cerebros, que el daño grave y finalmente consigue específica de tejido suficiente para causar los síntomas más severos que son diagnosticables como parte de la enfermedad de Parkinson.
Con el fin de restaurar y mantener la salud y la funcionalidad juvenil, entonces, no necesitamos a erradicar el envejecimiento de los daños de los tejidos de las personas que envejecen; ni necesitamos para comenzar el tratamiento de adultos jóvenes sanos para impulsar su carga de envejecimiento de los daños a los niveles típicos de los niños. Por el contrario, sólo tenemos que desarrollar biotecnologías rejuvenecimiento capaz de forma periódica la eliminación, reparación, reemplazo o neutralización suficiente de un tejido daño molecular y celular de restaurar su integridad estructural a lo que es en los adultos jóvenes - completa con su original, más bajo, pero no nulonivel de daño. En ese punto, el cuerpo rejuvenecido será estructuralmente y funcionalmente joven, y sus trastornos metabólicos será restaurado a la salud como consecuencia aguas abajo de la orden intrínseco del cuerpo juvenil. Con este retorno a la funcionalidad normal en todos los niveles de salud vendrá restaurado, el vigor y la vitalidad que el tratamiento periódica permanente puede mantener - durante muchos años ya en un primer momento, y en última instancia indefinidamente.