Un modelo de difusión controlado por la volatilidad

Las glicoproteínas de envoltura (Envs) de HIV-1 evolucionan continuamente en el huésped mediante mutaciones aleatorias y eventos de recombinación. La diversidad resultante de las variantes Env que circulan en la población y su continuo proceso de diversificación limitan la eficacia de las vacunas contra el SIDA. Examinamos los cambios históricos en la secuencia de Env y las características estructurales (medidos por la integridad de los epítopos en el trimer del Env) en una población geográficamente definida en los Estados Unidos. Como era de esperar, muchas características de Env se conservaron relativamente durante los años ochenta. De este estado, algunas características se diversificaron mientras que otras se conservaron a lo largo de los años. Buscamos identificar "pistas" para predecir los patrones históricos de diversificación observados. La comparación de los virus que cocirculan en los pacientes en un momento dado reveló que cada característica de Env (secuencia o estructural) existe a un nivel definido de varianza. La varianza en el huésped de cada característica es muy conservada entre los individuos, pero puede variar entre diferentes clados del VIH-1.Designamos esta "volatilidad" de la propiedad y la aplicamos a la evolución modelo de características como un proceso de difusión lineal que progresa con el aumento de la distancia genética. Las volatilidades de diferentes características están altamente correlacionadas con su divergencia en los pacientes monitoreados longitudinalmente. La volatilidad de las características también se correlaciona muy bien con su diversificación poblacional. Usando índices de volatilidad medidos a partir de un pequeño número de muestras de pacientes, predicen con precisión la diversidad de población que se desarrolló para cada característica durante el transcurso de 30 años. Las variantes de aminoácidos que evolucionaron en sitios antigénicos claves también se pronostican bien. Por lo tanto, pequeñas "fluctuaciones" en los valores de las características medidos en muestras aisladas de pacientes describen con precisión su potencial para la diversificación de la población. Estas herramientas probablemente contribuirán al diseño de vacunas contra el SIDA dirigidas a la población capturando efectivamente la diversidad de cepas actualmente circulantes y tratando las propiedades de las variantes que se espera que aparezcan en el futuro.

Resumen del autor

El VIH-1 es el agente causante de la pandemia mundial del SIDA. Las glicoproteínas de envoltura (Envs) de HIV-1 constituyen un objetivo primario para las vacunas basadas en anticuerpos. Sin embargo, la diversidad de Envs en la población limita la eficacia potencial de este enfoque. Las estimaciones precisas de la gama de variantes que actualmente infectan a los pacientes y los que se espera que aparezcan en el futuro probablemente contribuirán al diseño de inmunógenos dirigidos a la población. Encontramos que diferentes propiedades (características) de Env tienen diferentes propensiones para pequeñas "fluctuaciones" en sus valores entre los virus que infectan a los pacientes en cualquier momento dado. Esta propensión de cada característica de la varianza en el huésped, que denominamos "volatilidad", se conserva entre los pacientes. Aplicamos este parámetro para modelar la evolución de características (en pacientes y población) como un proceso de difusión impulsado por sus "coeficientes de difusión" (volatilidades). Utilizando las volatilidades medidas a partir de algunas muestras de pacientes de los años ochenta, predecimos con precisión las propiedades de los virus que evolucionaron en la población a lo largo de 30 años. El modelo basado en la difusión descrito aquí eficientemente captura la evolución de los fenotipos en sistemas biológicos controlados por un componente aleatorio dominante.