Eliminación de acumulaciones de residuos de células

Las proteínas y otros componentes de nuestras células son finalmente dañados como resultado de accidentes bioquímicos que se producen durante el metabolismo normal, o simplemente sobreviven a su utilidad. Las células tienen una variedad de sistemas para romper y reciclar tales materiales no deseados, permitiéndoles limpiar la basura fuera del camino y reutilizar las materias primas. Uno de estos sistemas es el lisosoma, una especie de "incinerador" celular que contiene las enzimas más poderosas de la célula para romper las moléculas destrozadas en piezas manejables. Sin embargo, a veces estos constituyentes están tan mal fusionados que ni siquiera el lisosoma puede desgarrarlos. Y si algo no se puede descomponer en el lisosoma, no hay otro sitio al que ir: sólo permanece ahí hasta que el lisosoma se rompa desastrosamente, o la propia célula se destruya.
Con el tiempo, el material que el lisosoma ha sido incapaz de romper se acumula dentro de él y, eventualmente, la acumulación creciente de dicho material comienza a interferir con la función del lisosoma. Este es un problema especialmente grande para las células que tienen que durar toda la vida En nuestros cuerpos, como las células que componen el corazón, la parte posterior del ojo, y las células nerviosas en el cerebro y en otros lugares. Y, por supuesto, cuando el último sistema de eliminación de basura de la célula comienza a funcionar mal, perjudica la función de la célula como un todo. Y a medida que más y más células se vuelven disfuncionales con el tiempo, la función tisular se ve afectada y la enfermedad relacionada con la edad se establece.
 
Considere lo que sucede con los macrófagos, por ejemplo - las células del sistema inmunológico que son responsables de proteger a nuestros vasos sanguíneos de ser dañado por infiltraciones de subproductos tóxicos de colesterol. "Macrófago" significa "gran comedor", y estas células protegen nuestras arterias rodeando y tragando estos materiales tóxicos y luego enviándolos al lisosoma, donde se digieren a fondo y se liberan sus materias primas útiles. Pero como los macrófagos consumen más y más de estos materiales tóxicos, sus lisosomas se hinchan con subproductos que no pueden romper. Eventualmente, cesan su funcionamiento, o bien se inmovilizan y disfuncionan en la pared de la arteria, o mueren de manera directa. Esta acumulación de macrófagos enfermos y moribundos en la pared arterial es la base de la aterosclerosis, Las placas en nuestras arterias que son responsables de enfermedades del corazón. A medida que su número aumenta gradualmente con el tiempo, la lesión se hincha y se congela hasta que finalmente estalla, arrojando coágulos y otros materiales que desencadenan ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. 
 
Del mismo modo, la incapacidad de determinadas células para descomponer sus productos residuales celulares específicos es también un factor clave que impulsa varios tipos de enfermedades neurodegenerativas (como el Alzheimer y el Parkinson), así como la degeneración macular, que es la principal causa de ceguera en las personas La edad de 65 años. Por lo tanto, es muy importante que encontremos una manera de limpiar las décadas de acumulación de residuos tercos en estas células de larga vida.
 
La solución
Dado que la raíz del problema es que el lisosoma es incapaz de descomponer todos estos residuos tercos, la solución más directa es suministrarles nuevas enzimas que puedan degradar esos residuos. Y afortunadamente, sabemos que las enzimas capaces de descomponer estos materiales existen - específicamente, en el suelo las bacterias y los hongos que ayudan a descomponer los cadáveres. Si tales enzimas no existieran, entonces el planeta estaría hasta los tobillos en los residuos lisosómicos no degradados que quedan de las células de 600 millones de años de vida animal en este planeta. Por lo tanto, la idea sería identificar las enzimas que estos organismos utilizan para digerir los residuos lisosómicos, modificarlos un poco para ayudarlos a trabajar en el entorno ligeramente diferente del lisosoma humano y luego entregarlos a donde necesitan ir en nuestras células. 
 
Y ya hay una buena prueba de concepto para la idea de usar enzimas para tratar enfermedades causadas por residuos acumulados lisosómicos: el uso de "terapia de reemplazo enzimático" en trastornos de almacenamiento lisosomal. Los trastornos de almacenamiento lisosómico (como la enfermedad de Gaucher) son trastornos congénitos raros, en los que la gente nace sin la capacidad de tratar con algunos de los productos de desecho que el resto de nosotros fácilmente metabolizar. Muchas de estas enfermedades son el resultado de que las víctimas carezcan del gen de una enzima que el resto de nosotros utilice para degradar residuos particulares en nuestros lisosomas, o que tengan versiones mutadas de esos genes, dando como resultado enzimas que no funcionan bien. Hoy en día, muchas de estas enfermedades se tratan con éxito inyectando a pacientes con la enzima ausente o defectuosa, modificada para viajar a través de la membrana celular. 
 
Lo que necesitamos es una terapia equivalente para las enfermedades y discapacidades del envejecimiento causadas por los desechos que se acumulan en los macrófagos de las personas como resultado del envejecimiento en lugar de mutaciones. Una de estas terapias proporcionaría enzimas capaces de descomponer subproductos tóxicos de colesterol a los macrófagos de la pared arterial. Esto permitiría a los macrófagos todavía sanos hacer un mejor trabajo de eliminación de los materiales tóxicos de la pared arterial, mientras que la rehabilitación de los macrófagos enfermos atrapados en placas ateroscleróticas, lo que les permite movilizar fuera de las lesiones. Se evitaría que las placas nascentes ocurrieran, y las existentes volverían a retroceder, permitiendo que la arteria enferma sanara. El mismo enfoque de manera similar detener y revertir la pérdida de las células clave en la parte posterior del ojo cuya pérdida y disfunción provoca la pérdida de la visión en la degeneración macular, 
 
El entusiasmo por este enfoque surgió tras el patrocinio del Instituto Nacional del Envejecimiento de la cuarta mesa redonda SENS, una reunión centrada en esta intervención que tuvo lugar en julio de 2004, en la que participaron científicos de alto calibre que contribuyeron al debate y firmaron la propuesta detallada resultante Para el desarrollo de la terapia. En los últimos años, la Fundación de Investigación SENS ha sido capaz de financiar la investigación científica sobre este tipo de terapia internamente en el Centro de Investigación de la Fundación y en varios expertos fuera de las universidades. 
 
Investigación financiada por SENS Research Foundation 
 
Degradación de A2E 
La degeneración macular relacionada con la edad es la principal causa de ceguera en personas mayores de 65 años. Es causada o exacerbada por la acumulación de A2E (un subproducto tóxico del metabolismo de la vitamina A) en las células de la retina del ojo. A2E es resistente a la descomposición en el lisosoma, y ​​por lo tanto se acumula en los lisosomas de las células epiteliales del pigmento retiniano a lo largo de la vida, hasta que las células se vuelven discapacitadas y la visión comienza a desvanecerse. Las enzimas que podrían romper A2E conducirían así a una cura regeneradora para la degeneración macular relacionada con la edad. Los investigadores de la RC están probando enzimas de bibliotecas privadas y colecciones comerciales comunes por su capacidad para mantener la salud de las células cargadas de tóxicos A2E.
 
Degradación del 7-Ketocholesterol 
Se cree que la aterosclerosis, la causa de la mayoría de los ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares relacionados con la edad, es el resultado de la acumulación de colesterol (y en particular, subproductos tóxicos oxidados del colesterol) en las células inmunes que mantienen la integridad de las arterias. Probablemente, el más importante de estos productos de colesterol oxidado es el 7-ceto colesterol (7KC). Los investigadores de la RC han identificado varias enzimas capaces de degradar 7-KC; Sus resultados son ahora parte de la base para el trabajo extramural de LysoSENS en la Universidad de Rice (ver abajo).
 
Investigación Financiada en Centros Externos
Para restaurar la función de la juventud a las células cuyo fracaso relacionado con la edad impulsa muchas enfermedades relacionadas con la edad, tenemos que purgarlos de los desechos tercos que se acumulan durante el envejecimiento biológico. En la Universidad de Rice, la Fundación de Investigación SENS está financiando la investigación para identificar, probar y mejorar la función de las enzimas naturales en el medio ambiente capaz de degradar desechos específicos, con un enfoque principal en la aterosclerosis, para que podamos aprovecharlos para dar la misma habilidad en Nuestras células. Más recientemente, el equipo de la Universidad de Rice demostró que una enzima de la bacteria del suelo Chromobacterium sp. DS1 efectivamente rompe 7-ceto colesterol, y protege a las células humanas contra su toxicidad.
 
Recursos 
Para una descripción más detallada de los agregados que se acumulan dentro de las células y cómo eliminarlas, vea el capítulo "Mejorar los Incineradores Biológicos" en   Ending Aging .
 
Publicaciones
Haga clic aquí para ver una lista de publicaciones académicas financiadas por SRF relevantes para LysoSENS, o haga clic aquí para una lista de lecturas mucho más exhaustiva incluyendo publicaciones de terceros seleccionadas sobre este tema.