martes, 11 de julio de 2017

Hacia el Aplazamiento Indefinido de la Menopausia

La menopausia es causada por la pérdida de la capacidad de los ovarios para producir nuevas células de huevo, lo que a su vez conduce a una interrupción del sistema de retroalimentación hormonal normal entre los ovarios y los centros en el cerebro que regulan su producción de estrógeno y otras hormonas. El ciclo menstrual se rige por la hormona folículo-estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH), que son liberados por la glándula pituitaria en el cerebro; La hipófisis, a su vez, se rige por otra glándula cerebral, el hipotálamo, que recibe retroalimentación hormonal de los ovarios. En la juventud, el sistema de retroalimentación hormonal entre el hipotálamo, la pituitaria y los folículos ováricos regula la maduración y la liberación de los óvulos de los folículos productores de óvulos de los ovarios,
Por razones que discutiremos a continuación, el número de células ováricas viables y los folículos en los ovarios de una mujer empiezan a disminuir por debajo de un nivel umbral en la primera mitad de la vida. Como resultado, la glándula pituitaria necesita bombear niveles más altos de FSH y LH para asegurar la liberación de un huevo cada mes, y para mantener la señal de retroalimentación asociada del estrógeno del folículo de maduración.
Durante dos o tres décadas, los niveles crecientes de FSH son suficientes para estimular la disminución del suministro de folículos para liberar un óvulo cada mes y producir hormonas sexuales clave. Pero incluso así, el envejecimiento degenerativo de los óvulos y los folículos de una mujer continúa en silencio. No sólo la capacidad de los folículos para madurar y liberar células de huevo disminución, pero la integridad de los huevos se hace progresivamente más bajos como resultado del daño de envejecimiento. En particular, las células de óvulos envejecidas adquirir anomalías cromosómicas, que es la razón principal por la que las madres de más edad están en mayor riesgo de sus hijos con síndrome de Down y otros trastornos congénitos. La menopausia ocurre cuando quedan tan pocos folículos viables que los ovarios ya no son capaces de mantener la maduración y la liberación de los huevos en respuesta incluso a niveles muy altos de LH y FSH.
La Fundación de Investigación SENS trabaja para catalizar el desarrollo de la biotecnología del rejuvenecimiento : una nueva clase de medicamentos que nos mantendrá jóvenes y saludables y prevenir la enfermedad y la debilidad que actualmente acompañan una larga vida, apuntando a las causas de la mala salud relacionada con la edad. La menopausia comparte mucho en común con los principales problemas de salud relacionados con la edad, en la medida en que todos ellos resultan de la acumulación de daño celular y molecular en nuestros tejidos con el tiempo. Debido a que este daño toma las unidades funcionales microscópicas de nuestros tejidos fuera de línea, el daño de envejecimiento gradualmente degrada la capacidad de cada tejido para llevar a cabo su función normal con el tiempo. Cuando una cantidad suficiente de este daño se acumula en un tejido en particular, emergen enfermedades y trastornos específicos del envejecimiento característicos de ese tejido, En el cerebro (enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson) o el corazón y el sistema circulatorio (aterosclerosis e insuficiencia cardiaca) o la maquinaria que controla el crecimiento celular (cáncer) o los ovarios (menopausia). El corolario de esto es que eliminando y reparando este daño , la biotecnología del rejuvenecimiento restaurará la estructura apropiada de la maquinaria celular que mantiene nuestros tejidos funcionando, restaurando su capacidad de mantenernos vivos y con la buena salud que la mayoría de nosotros disfrutamos en edades más tempranas .
Por lo tanto, mantener la fertilidad de una mujer y posponer o eliminar los síntomas de la menopausia se reduce a una mezcla de reparación y reemplazo de células dañadas (especialmente óvulos) y tejidos (folículos) cuya degradación relacionada con la edad conduce a la menopausia en primer lugar, A su norma juvenil y funcional. Hoy en día, los investigadores están llevando a cabo varios enfoques "reparación de daños" para lograr este objetivo, y eso es lo que discutiremos en este artículo.
Terapia celular
Probablemente esté familiarizado con la promesa de células madre y otras terapias celulares para tratar una variedad de enfermedades y trastornos que involucran la pérdida de células, en particular las enfermedades del envejecimiento. La terapia celular es una manera sencilla de contrarrestar la pérdida de células de huevo viables con la edad, particularmente en la restauración de la fertilidad de una mujer.
Para dar a una mujer un nuevo suministro de huevos que coincide con su genética original requerirá que esos nuevos óvulos comiencen con sus propias células. Los científicos ahora están dominando un par de maneras por las cuales las células ordinarias maduras de una persona pueden tener sus relojes de desarrollo reajustados, dándoles el potencial de desarrollo abierto de las células madre embrionarias . Para convertir esas células primitivas en el tipo específico de célula que se necesita terapéuticamente, los científicos utilizan entonces señales químicas y ambientes estructurados para persuadirlos a lo largo de un camino completamente nuevo y madurar en un tipo celular diferente pero necesario. Este es un enfoque prometedor para las enfermedades que implican centralmente la pérdida de poblaciones celulares específicas, como la diabetes tipo I ("juvenil") y la enfermedad de Parkinson.
En 2012, científicos japoneses informaron que habían tomado células de las capas profundas de la piel de un ratón adulto y las convirtieron en células embrionarias de tipo tallo usando uno de estos métodos ( tecnología de células madre pluripotentes inducidas (iPS)). Los investigadores utilizaron por primera vez codazos genéticos para convertir las células iPS en las células muy tempranas que se desarrollan durante el desarrollo embrionario y luego se convierten en los precursores de las células del huevo, y luego llevaron estas células junto con células del tejido ovárico embrionario que no contenían células sexuales de Sus propios, la creación de "ovarios reconstituidos" en un plato de laboratorio. Y cuando los científicos trasplantaron estos ovarios reconstituidos en ratones, Comenzaron a producir células de óvulo de la etapa temprana del tipo que las mujeres nacen con - sólo el tipo que se pierden o dañan en los folículos ováricos de envejecimiento. Y los científicos demostraron que estos óvulos tempranos son completamente funcionales, siendo capaces de producir descendencia viable cuando se tratan con fertilización in vitro (FIV) y se implantan en madres de ratones de sustitución. Los científicos todavía no han intentado trasplantar estos "ovarios reconstituidos" directamente en los ovarios y producir descendencia por el apareamiento de estos ratones, pero esta investigación es el avance crítico necesario para realizar esas metas. Siendo capaz de producir una descendencia viable cuando se trata con fertilización in vitro (FIV) y se implanta en madres de ratón sustitutivas. Los científicos todavía no han intentado trasplantar estos "ovarios reconstituidos" directamente en los ovarios y producir descendencia por el apareamiento de estos ratones, pero esta investigación es el avance crítico necesario para realizar esas metas. Siendo capaz de producir una descendencia viable cuando se trata con fertilización in vitro (FIV) y se implanta en madres de ratón sustitutivas. Los científicos todavía no han intentado trasplantar estos "ovarios reconstituidos" directamente en los ovarios y producir descendencia por el apareamiento de estos ratones, pero esta investigación es el avance crítico necesario para realizar esas metas.
Tissue Engineering
Este enfoque es similar a la terapia celular, pero se centra en el objetivo a mayor escala de reemplazar un órgano o tejido en su totalidad en lugar de reemplazar tipos celulares específicos y críticos. En un emocionante estudio, los científicos de Stanford han informado de la capacidad de generar nuevos folículos del tejido ovárico de mujeres con insuficiencia ovárica primaria , en la que los ovarios de una mujer dejan de producir huevos nuevos antes de los 40 años y entra en la menopausia temprana.
Después de estudios preliminares en ratones, los investigadores quirúrgicamente eliminado una pequeña cantidad de tejido ovárico de 27 mujeres de este tipo, y simplemente dividió el tejido en unidades más pequeñas. Como se observó previamente en ratones, esta separación del tejido redujo la expresión de un gen regulador llamado Hipona , cuya función normal es prevenir el crecimiento excesivo de tejidos. Con la señalización del hipopótamo rechazada, una cascada de factores de crecimiento en el tejido ovárico se desencadenó, y los folículos comenzaron a crecer. Luego bañaron el tejido con un fármaco que activa Akt , una molécula de señalización que promueve la supervivencia e inhibe el "suicidio celular" defensivo ( apoptosis ). De nuevo consistente con lo que habían visto en estudios con ratones, Este tratamiento hace que los "protofolículos" latentes en el tejido se vuelvan activos, promoviendo además el crecimiento del folículo. Los investigadores luego trasplantaron este tejido reactivado con sus folículos recién generados debajo de la delgada membrana externa de las trompas de Falopio.
En el curso de los próximos seis meses - y en varios casos, en semanas - ocho de las mujeres comenzaron a experimentar el crecimiento de nuevos folículos del tejido reimplantado. Cuando eso sucedió, los científicos trataron a estas mujeres con FSH y gonadotropina coriónica humana (HCG), otra hormona que está involucrada en hacer el revestimiento del útero listo para la impregnación y que se utiliza clínicamente para inducir la ovulación. Treinta y seis horas más tarde, fueron capaces de recuperar células de huevo de cinco de estas mujeres. Estos óvulos se fertilizaron in vitro con el esperma del marido de cada mujer, y los óvulos fertilizados fueron implantados nuevamente en las mujeres, dando lugar a dos nuevos embarazos. El informe científico no indica qué sucedió con uno de estos embarazos, pero asombrosamente,
A finales del año pasado, dos mujeres que no fueron impregnadas con éxito en su primera ronda de FIV estaban intentando de nuevo, ya sea implantando embriones adicionales dejados de su primera ronda de FIV o teniendo huevos adicionales cosechados de sus trasplantes de ovario reactivado. Los investigadores dicen que esperan ser capaces de usar los mismos métodos para preservar la fertilidad en pacientes con cáncer tratados con quimioterapia destruidora de folículos, y para las mujeres de cuarenta años que se someten a una infertilidad más "normal" relacionada con la edad. Y una historia de la prensa de Stanford confirma que esto no es sólo especulación ociosa: "Los investigadores están planeando estudiar el tratamiento experimental en mujeres que son infértiles por otras razones".
Obviamente, hay mucho trabajo por hacer antes de que esta investigación pueda conducir a la visión final del tejido ovárico autosostenido que permitiría a una mujer quedar embarazada y dar a luz a través del coito como lo haría una mujer joven sana, pero este poderoso estudio Va un largo camino hacia mostrar los contornos de cómo esa visión podría ser realizada.
Despertar "células madre de Oogonial"
Pero quizás no necesitamos realmente dar a mujeres nuevo tejido ováricopara revivir la función ovárica. Desde la década de 1950, ha sido el dogma que las mujeres nacen con un suministro fijo de células de óvulo en etapa temprana que se producen durante el desarrollo embrionario. Fue a partir de esta "cuenta bancaria" limitada de los óvulos, la comprensión fue, que una mujer sería "atraer" con cada ovulación, y de la cual también perdería los huevos viables debido a los daños genéticos y otros envejecimiento. Cuando su "balance bancario" de óvulos cayó por debajo de algún límite, la pérdida de interferencia entre los óvulos, los folículos y los centros reguladores del cerebro causaría que los folículos se atrofiaran y dejaran de producir estrógeno, lo que conduciría a los síntomas de la menopausia.
Pero este punto de vista ampliamente aceptado ha sido fuertemente cuestionado en la última década, principalmente por estudios del biólogo reproductivo pionero Dr. Jonathan Tilly , ahora Presidente del Departamento de Biología en la Universidad de Northeastern. Tilly comenzó a cuestionar la sabiduría convencional sobre este tema cuando realizó estudios en ratones a diferentes edades y encontró que las matemáticas sobre el número de folículos no se suman: cuando comparó la velocidad a la que los folículos estaban degenerando con la edad con la actual Número de folículos restantes a una edad dada, los ratones envejecidos tenían más folículos restantes que podrían ser explicados simplemente tomando el número de folículos presentes temprano en la vida y restando el número que sus estudios demostraron se estaban perdiendo cada año a los procesos de envejecimiento degenerativos.
Además, se informaba de casos de mujeres que habían recuperado su fertilidad después de haberlas destruido mediante la terapia contra el cáncer: meses o años después de ser infértiles y con síntomas menopáusicos, las mujeres que habían recibido trasplantes de médula ósea volverían a iniciar ciclos espontáneamente, Casos de embarazos espontáneos.
Entonces en 2006, Tilly informó los resultados de un estudio sorprendente que ofreció una explicación para estos fenómenos. Un estudio anterior de Tilly había sugerido que las células madre en los trasplantes de médula ósea se dirigían a los ovarios y de alguna manera se están convirtiendo en nuevos folículos derivados de donantes. Pero cuando otros investigadores repitieron su estudio usando maneras más precisas de rastrear esas células, encontraron que mientras las células trasplantadas llegaban realmente a los ovarios, se estaban comportando más o menos como células sanguíneas, sin evidencia de que las células donadas se convirtieran en folículo o Óvulos.
En su estudio de 2006, Tilly encontró una posible manera de resolver esa contradicción. Simuló quimioterapia en ratones, haciéndolos estériles y luego les dio trasplantes de médula ósea, usando médula ósea de ratones cuyas células habían sido modificadas para producir una proteína fluorescente que permite a los científicos rastrearlos y su progenie genética. Luego alojó a estos ratones tratados con machos y los dejó criar.
Al igual que con los estudios de casos de pacientes con quimioterapia contra el cáncer que repentinamente volvieron a ser fértiles después de trasplantes de médula ósea, los ratones que apenas meses antes habían sido infértiles repentinamente comenzaron a quedar embarazadas de nuevo. Pero de acuerdo con los hallazgos de sus críticos, los ratones recién nacidos no llevaban la proteína fluorescente reveladora en sus células, lo que indica que los cachorros no podrían haber sido generados a partir de células de óvulos derivadas de las células de trasplante de médula ósea.
Pero si las células en los trasplantes de médula ósea no se desarrollaban en un nuevo suministro de células precursoras de óvulos, ¿de dónde venían los huevos? Había dos posibilidades. Uno de ellos fue que los factores en los trasplantes de médula ósea estaban contribuyendo factores de crecimiento y otras moléculas que eran folículos reanimados que habían sido inactivados por la quimioterapia, lo que les permitió liberar un suministro de células de huevo que estaban secretamente dormido dentro de ellos. La otra posibilidad, aún más emocionante: las células trasplantadas se dirigían a los folículos y regeneraban su capacidad para producir células de huevo completamente nuevas .
Esta última explicación explicaría todos los folículos no explicados en sus primeros estudios, pero para que tuviera sentido, tenía que haber algún tipo de precursor muy temprano de los óvulos todavía presentes en los ovarios que los trasplantes de médula ósea estimulaban a madurar En las células tempranas del huevo. En 2012, Tilly realizó estudios minuciosos de tejido adulto de ovario humano y de ratón, y reportó la presencia de una rara población de células en los ovarios que expresaron genes en un patrón similar a los primitivos precursores de células de huevo que se encuentran en embriones y que tenían La capacidad de replicar. Y después de aislar y cultivar estas células, Tilly fue capaz de conseguir que se desarrollen en células que llevan múltiples sellos de ser células reales de óvulos.
Para probar la capacidad de las células humanas de convertirse realmente en células de huevo, Tilly las modificó para expresar una proteína de seguimiento fluorescente, y anidó con tejido ovárico de mujeres en edad fértil que habían sido sometidas recientemente a operaciones de reasignación sexual. Luego, tomó los cultivos de cultivos de células de misterio / tejido ovárico y los inyectó juntos en ratones. De manera notable, los dos tipos de tejidos se desarrollaron en folículos que contenían células de huevo que expresaban la proteína de marcado fluorescente, lo que concuerda con la idea de que estas "células madre oogoniales" (OSC) realmente tienen el potencial de convertirse en células de huevo en las condiciones adecuadas.
Otros científicos también han informado de la presencia de células huevo de tallo como raras en las mujeres y los ratones adultos, mucho después de que el modelo de oferta fija que descartarlos - pero otros no , y el debate va hacia atrás y hacia delante y sigue sin resolverse .
Si los resultados de Tilly (y su interpretación de esos resultados) se desarrollan, ofrece el potencial de que la OSC puede permanecer inactiva en mujeres envejecidas, esperando ser revitalizada con el cóctel adecuado de células o factores de señalización. Se espera que esto prolongue la esperanza de vida reproductiva y (potencialmente) posponga o retroceda los síntomas de la menopausia, siempre y cuando el cuerpo pueda seguir generando nuevos OSC. Es improbable que se tratara de una solución indefinida , ya que los OSC mismos (y otros tejidos en el folículo y el resto del sistema reproductivo) seguirían sufriendo daños por envejecimiento, y así pasarían eventualmente al punto de no retorno. En ese momento, las terapias celulares y las soluciones de ingeniería de tejidos serían necesarias para mantener a las mujeres fértiles y libres de sofocos. Pero Tilly,
Encapsulación celular
Durante décadas, muchas mujeres hicieron que la transición hacia la menopausia fuera más soportable mediante la terapia de reemplazo hormonal (THS) para complementar la disminución de la producción de estrógenos por parte de los ovarios (a veces con otras hormonas). Esto funcionó razonablemente bien como tratamiento sintomático a muchas mujeres y redujo la severidad de la pérdida de hueso asociada a la menopausia, pero la esperanza temprana de que protegería los corazones de las mujeres resultó ser falsa: como de uso común, aumentó ligeramenteel riesgo de accidente cerebrovascular y Algunos cánceres, e incluso los mejores protocolos deben ser cronometrados y dosificados sólo para evitar aumentar el riesgo de una mujer. Una de las razones de esto es que la TRH es necesariamente un instrumento algo crudo:
Las biotecnologías de rejuvenecimiento que hemos explorado hasta ahora implican la sustitución de los óvulos, o folículos enteros, o incluso de los ovarios enteros con tejido nuevo, que restauraría tanto la fertilidad como la producción hormonal normal y juvenil. Pero la interrupción del sistema hormonal que impulsa los síntomas de la menopausia sólo está indirectamente relacionada con la liberación real de los óvulos. Las dos poblaciones de células implicadas en la producción y liberación de hormonas sexuales de liberación bajo la orquestación de FSH y LH son parte del propio folículo y su liberación no está directamente relacionada con la ovulación. Si estas células pudieran ser reemplazadas y mantenidas en los ovarios, podrían continuar produciendo hormonas sexuales y mantener el sistema normal de retroalimentación entre los ovarios, las hormonas y los centros reguladores del cerebro, incluso sin reemplazo de óvulos.
El Dr. Emmanuel C. Opara y sus colegas del Instituto Wake Forest de Medicina Regenerativa han llevado a cabo un trabajo inicial en el desarrollo de un sistema para implantar células de folículo sanas de reemplazo en un pequeño dispositivo encapsulado que mantendría las células trasplantadas separadas de las propias células del receptor. Permiten el paso de las hormonas hacia adelante y hacia atrás a través de una membrana. Un sistema como este permitiría a las células implantadas responder a LH y FSH produciendo hormonas sexuales de forma normal y regulada, y para que esas hormonas sexuales se liberen en la sangre, manteniendo las células trasplantadas aisladas del sistema inmune del cuerpo.
La ventaja de tal sistema es que las células implantadas podrían ser tomadas de cualquier donante (incluyendo, probablemente, incluso cerdos!), Sin la preocupación de rechazo inmunológico, ya que el sistema inmunológico del paciente nunca "vería" las células donadas. Se están probando sistemas similares ahora como una ruta rápida potencial a terapias regenerativas para múltiples estados, particularmente aquellos en los que se necesitan células donadas para secretar factores solubles. Más notablemente, ahora hay varios de estos sistemas que están siendo probados en ensayos clínicos humanos como una forma de trasplantar nuevas células beta productoras de insulina en pacientes con diabetes, reemplazando células destruidas por trastornos autoinmunes o por décadas de sobrecargar su capacidad. Si trabajan en seres humanos como lo hacen en ratones,
Dr. Opara has now tested several possible encapsulated follicle cell device designs, in which the two key cell populations are either intermixed in the device or kept separate in different arrangements by membranes, to see which one best facilitates the cells' normal, physiological interactions with each other. Using cells isolated from ovaries of 21-day old rats, he found that a multilayered system in which the cells are arranged in the same relative position within the device as they are in the living follicle, but separated by a permeable membrane, releases higher and more sustained levels of estrogen than the other systems, which produced it weakly, inconsistently, or out of proportion with progesterone. Chinese researchers are also working on the development of such a system. It is still early days, but this research could well lead to day when women can have their physiologically-regulated, youthful hormone levels and balance restored and maintained throughout their lives.
To fully maintain ovarian function entails women holding on to their fertility. But many women, after living five decades or so, would be quite happy to leave their child-bearing years behind them — they just don't want to feel cranky, suffer hot flashes, or have their intimate relations made awkward and physically uncomfortable by changes in their sexual organs. Establishing and maintaining replacement hormone-producing cells in a way that keeps the hormonal feedback system working youthfully could allow women who chose it to escape from the many unpleasant symptoms of menopause, without restoring their fertility and with fewer risks than HRT (although other rejuvenation biotechnologies would be required to eliminate those risks entirely).
La edad de las mujeres como personas enteras
El tema de este artículo ha sido las maneras en que la biotecnología rejuvenecimiento puede ser llevado a luchar contra los daños celulares y moleculares más íntimamente involucrados con la menopausia. Como se ha discutido, existen varias estrategias de reparación de daños que podrían aplicarse para posponer o revertir tanto la pérdida de fertilidad que es el núcleo de la menopausia, como la molestia más o menos intensa, la vergüenza y los inconvenientes de los síntomas que surgen cuando el cuerpo Los sistemas de retroalimentación reproductiva trabajan con creciente desesperación para convencer a los viejos ovarios de que realicen sus trucos jóvenes. A medida que se escribía este artículo, se informó de un progreso en un área estrechamente relacionada: tres de nueve mujeres en Suecia que habían recibido trasplante de útero estaban por lo menos a medio camino de los nuevos embarazos,
Pero, por supuesto, una mujer es más que un útero, y su envejecimiento es más que el envejecimiento de su sistema reproductivo. El envejecimiento afecta a cada órgano, cada tejido, cada célula. Y mientras que enfermedades y trastornos específicos surgen más reconocible cuando la carga de los daños celulares y moleculares a algún tejido particular cruza un "umbral de la patología", ningún órgano envejece en aislamiento. Envejecemos como personas enteras, endureciendo las arterias dañando nuestros riñones y los cerebros, fallando la vista que daña nuestro trabajo intelectual, y una carga creciente del daño del tejido a través del cuerpo entero que obliga a todas nuestras células funcionan en una niebla del estrés oxidativo y de la inflamación. Al final, las mujeres estarán verdaderamente libres de menopausia cuando y sólo cuando todos estén libres del proceso de envejecimiento degenerativo: Cuando se desarrolla un completo panel de biotecnologías de rejuvenecimiento para eliminar, reparar, reemplazar o hacer inofensivo toda la gama de los daños del envejecimiento, y todos nuestros tejidos se hacen nuevos. La Fundación de Investigación SENS está dedicada a esa misión y un futuro libre de enfermedades y debilidad relacionadas con la edad.
Los lectores interesados ​​en la biotecnología de rejuvenecimiento y la investigación del Dr. Tilly deben saber que Tilly está trabajando para iniciar una iniciativa de gerosciencia dentro de su departamento en la Universidad Northeastern. Como parte del impulso hacia esa iniciativa, el Departamento de Biología honrará a la Dra. Aubrey de Grey, Oficial Jefe de Ciencias de la Fundación de Investigación de SENS, para presentarse como Profesor Distinguido de la Universidad de Northeastern en Biología este noviembre. Los detalles aún se están finalizando y se anunciarán más cerca del evento si está abierto al público .