domingo, 9 de julio de 2017

¿Son las células tumorales glutamina adictos?

Se cree que muchos tumores dependen de la glutamina, lo que sugiere la privación de glutamina como enfoque terapéutico, pero un nuevo estudio muestra que este efecto podría haber sido sobrestimado

Heidelberg, 13 de abril de 2017 - La mayoría de los cánceres requieren grandes cantidades de glutamina para el crecimiento rápido y hay numerosos estudios que indican que no pueden sobrevivir sin él, un fenómeno llamado "adicción a la glutamina". Esto ha alimentado la idea de que la prevención de los tumores de la absorción de glutamina podría ser una estrategia terapéutica potencial. Un estudio realizado por investigadores de Berlín y Würzburg, Alemania, concluye ahora que si bien la privación de glutamina detendrá la proliferación de ciertas células tumorales, la mayoría de ellas no se matarán, lo que plantea la cuestión de si tal intervención terapéutica llevará a la remisión de cánceres. El estudio se publica hoy en The EMBO Journal .


La adicción a la glutamina se ha estudiado a menudo en sistemas de cultivo celular que están genéticamente alterados para sobreproducir c-MYC, un regulador central del crecimiento y la proliferación en todas las células que se desregula frecuentemente en cánceres. La privación de glutamina en estos sistemas ha demostrado ser letal para las células, pero ¿esto también se aplica a los tumores naturales? Para abordar esta cuestión, los equipos de investigación de Berlín y Würzburg examinaron de cerca las líneas celulares de carcinoma de colon humano que muestran innatamente altos niveles de c-MYC. Ellos encontraron que estas células de carcinoma no mueren cuando la glutamina es privada, sino más bien entrar en un estado reversible de detención de la proliferación.

Además, los investigadores descubrieron que los sistemas de cultivo celular que expresan el exceso de c-MYC y las células de carcinoma de colon de origen natural difieren en la forma en que se regula la producción de c-MYC. En los sistemas de cultivo celular, la proteína c-MYC estará siempre a un nivel alto. En contraste, los niveles de c-MYC en las células de carcinoma de colon se regulan a la baja sobre la privación de glutamina. Esto sugiere que c-MYC puede estar involucrado en la muerte de las células sobre la privación de glutamina. Los investigadores, por lo tanto, investigó el papel exacto de c-MYC y cómo se regula por la glutamina.

La glutamina se utiliza en muchas vías celulares, incluso para la fabricación de nucleótidos, los bloques de construcción de ADN y ARN. Cuando la glutamina es baja, el nivel de nucleótidos caerá. Los investigadores descubrieron que esto, a su vez, hace que los niveles de c-MYC caigan también.

Una función clave de c-MYC es regular la transcripción de numerosos genes. Por lo tanto, cuando los niveles de nucleótidos son bajos y la concentración de c-MYC disminuye, la transcripción también será regulada. "Nuestros resultados indican que las parejas de c-MYC transcripción a la disponibilidad de nucleótidos", dijo Stefan Kempa del Max-Delbrück-Centro de Medicina Molecular en Berlín, uno de los principales investigadores del estudio. "Tiene mucho sentido que la célula tenga ese mecanismo e incluso no intente producir ARN cuando faltan sus bloques de construcción".

Sin embargo, este acoplamiento no existe en modelos de cultivo celular con c-MYC exógeno expresado - el tipo de sistemas que se utilizan principalmente para investigar la adicción a la glutamina en el cáncer. En estas células, la maquinaria de transcripción seguirá corriendo sobre la privación de glutamina, a pesar del hecho de que hay muy pocos nucleótidos. Esto puede conducir a errores; Las nuevas transcripciones emergentes se enredarán, formando bucles que son letales para la célula. "El hecho de que la adicción a la glutamina haya sido investigada principalmente en sistemas de cultivo celular puede haber sobrestimado la letalidad de la privación de glutamina", dijo Martin Eilers, de la Universidad de Würzburg, quien dirigió el estudio junto con Kempa.

El 3'-UTR de MYC se une a la función ARN polimerasa II a los niveles de ribonucleótidos
Francesca R. Dejure, Nadine Royla, Steffi Herold, Jacqueline Kalb, Susanne Walz, Carsten P. Ade, Guido Mastrobuoni, Jens Vanselow, Andreas Schlosser, Elmar Wolf, Stefan Kempa y Martin Eilers.

Lea el documento: DOI 10.15252 / embj.201796662