miércoles, 2 de agosto de 2017

la supervivencia de las células β

Ca 2 + -sensor proteínas están generalmente implicados en la liberación de insulina a través SNARE interacciones. Aquí, la secretagogina, cuya expresión en los islotes pancreáticos humanos se correlaciona con su contenido de insulina y la incidencia de la diabetes tipo 2, se muestra para orquestar un mecanismo inesperadamente distinto. RNA-seq de una sola célula revela la expresión retenida de los miembros de la familia TRP en células β de donantes diabéticos. Entre estos, el sondeo farmacológico identifica el potencial transitorio de Ca 2+ transitorio del potencial vanilloide de tipo 1 canales (TRPV1) como potentes inductores de secretagogin expresión a través de la contratación de Sp1 factores de transcripción. En consecuencia, la estimulación agonista de TRPV1s no rescata la liberación de insulina de los islotes pancreáticos de ratones knock-out de secretagogina intolerantes a la glucosa ( - / - ). Sin embargo, En lugar de limitarse a interferir con la maquinaria SNARE, la reducción de la disponibilidad de insulina en los ratones secretagogina - / - se debe a la pérdida de células β, que está respaldada por el colapso del plegamiento de proteínas y la desregulación de la actividad de la deubiquitinasa USP9X dependiente de secretagogina. Por lo tanto, y teniendo en cuenta la desensibilización de TRPV1s en pancreata diabética, un TRPV1 a secretagogin eje regulador parece fundamental para mantener la integridad estructural y la competencia de la señal de β-células.

Sinopsis

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TRPV1 activa la transcripción de secretagogina mediada por Sp1 en células β pancreáticas para regular la supervivencia de células β, el estrés de ER y la tolerancia a la glucosa.
  • ARN-seq de célula única correlaciona la expresión de miembros de la familia de TRP con células β pancreáticas.
  • La entrada de Ca2 + a través de los canales de la familia TRP regula la transcripción de secretagogina en células β a través del factor de transcripción dependiente de Ca2 + Sp1.
  • Los ratones knock-out de secretagogina son insensibles a la activación farmacológica de los receptores TRPV1.
  • Secretagogin knock-out ratones son intolerantes a la glucosa y sufren de estrés del retículo endoplasmático debido a la descomposición de la disponibilidad de chaperones de proteínas. En las células β humanas sanas y de tipo 2, la expresión de mRNA de secretagogina se correlaciona con las de insulina, ATF4 y CHOP.
  • La secretagogina unida a Ca2 + interactúa con USP9X y USP7 para regular la rotación de células \ beta. La modulación farmacológica de la degradación proteica rescata la viabilidad de las células β.