miércoles, 21 de febrero de 2018

MICROBIOTA INTESTINAL

En la actualidad, las tres explicaciones biológicas clásicas del yo individual: el sistema inmune, el cerebro y el genoma, están siendo desafiadas por el nuevo campo de investigación del microbioma. La evidencia muestra que nuestros microbios residentes orquestan el sistema inmune adaptativo, influyen en el cerebro y contribuyen con más funciones génicas que nuestro propio genoma. La comprensión de que los humanos no son entidades individuales y discretas sino el resultado de las interacciones siempre cambiantes con los microorganismos tiene consecuencias más allá de las disciplinas biológicas. En particular, cuestiona la suposición de que los rasgos humanos distintivos nos distinguen de todos los demás animales y, por lo tanto, también de las divisiones disciplinares tradicionales entre las artes y las ciencias.

Retos a las explicaciones biológicas clásicas del ser individual

¿Somos seres humanos realmente los seres individuales, delimitados que tomamos para ser?Hasta hace poco, poco parecía más obvio para las ciencias naturales y humanas. El primero encontró la base material del yo humano individual en el sistema inmune adaptativo, el cerebro y la secuencia del genoma, y ​​el segundo catalogó las muchas formas diferentes en que los humanos, a través del tiempo y el espacio, han aprendido a dar sentido a lo que significa ser un ser individual. El yo discreto era una certeza filosófica en las ciencias naturales y humanas.
Hoy, esta certeza filosófica, y por lo tanto nuestro sentido del yo, enfrenta grandes desafíos [ 14 ]. La fuente de este desafío es a primera vista improbable: el estudio de microorganismos.Desde el inicio de la microbiología como disciplina en el siglo XIX (y posiblemente hasta la invención del microscopio por van Leeuwenhoek en el siglo XVII), se sabe que los animales, incluidos los humanos, tienen muchos microorganismos. Hasta hace poco, sin embargo, estos microorganismos generalmente se trataban como patógenos o como insignificantes: la ausencia de microbios se equiparaba con la salud. Esta comprensión clásica de los microbios se ha puesto en tela de juicio con la reciente aparición de técnicas de secuenciación de genes de alto rendimiento y bajo costo que han permitido el estudio de comunidades microbianas sin cultivo. Ahora hay una evidencia abrumadora de que tanto el desarrollo normal como el mantenimiento del organismo dependen de los microorganismos (colectivamente, el microbioma [ 5 ]) que albergamos. El humano no es una entidad unitaria sino una comunidad dinámica e interactiva de células humanas y microbianas. Según las estimaciones actuales, aproximadamente la mitad de las células de nuestro cuerpo son microbianas [ 6 ].
Los científicos de la vida, incluidos los médicos, están reconociendo cada vez más la importancia crítica del microbioma para lo que antes se consideraba una biología humana auto-encerrada [ 7 ]. La ciencia del microbioma está llevando a una importante reevaluación de procesos biológicos tan variados como la función fisiológica de órganos específicos, la composición de metabolitos en fluidos corporales y el manejo de enfermedades transmisibles.A medida que la investigación en microbioma madura, están surgiendo patrones amplios.
Una primera observación es que los servicios clave que los animales, desde las esponjas hasta los humanos, obtienen de su microbioma son nutricionales y de defensa contra los enemigos naturales. Esta coincidencia no sorprende porque las interacciones con el microbioma son casi universales en los animales existentes y más antiguas que el origen evolutivo de los animales [ 8 ]: nuestros antepasados ​​eran multiorgánicos antes de ser multicelulares.
Un segundo hallazgo más sorprendente y desafiante es que el microbioma también desempeña un papel central en los tres procesos que tradicionalmente se ha dicho que definen al ser humano: el sistema inmune adaptativo de los vertebrados que discrimina al yo de sí mismo con exquisita precisión molecular, el cerebro funciones que sustentan la personalidad humana y la cognición, y la secuencia del genoma de cada persona que guía nuestros rasgos fenotípicos únicos ( Fig 1 ).
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Fig 1. La perspectiva cambiante del ser humano.
(a) La visión tradicional: los humanos están separados de la naturaleza. (b) Vista en la era del microbioma: las interacciones con los microorganismos definen el ser humano individual.
Comencemos con la inmunidad adaptativa, que es un sistema de reconocimiento molecular generado por la reorganización combinatoria de segmentos de genes. Este sistema de reconocimiento es único para cada organismo porque los cambios genéticos son estrictamente somáticos y la diversidad de secuencias potenciales excede por mucho la cantidad de secuencias que pueden representarse en las poblaciones de células de un animal individual;en la mayoría de los vertebrados, incluidos los humanos, los eventos de recombinación somática están restringidos a genes de inmunoglobulinas en las células progenitoras de los dos linajes de linfocitos (células T y células B). El microbioma no influye en estos eventos genéticos, pero juega un papel importante en la configuración de la abundancia y las actividades de diferentes tipos de células T y células B [ 9 ]. Por ejemplo, la presencia y composición del microbioma intestinal puede determinar el perfil de las poblaciones de células T CD4 + en el intestino, inducir subconjuntos específicos de células T reg con funciones antiinflamatorias y suprimir el T auxiliar 17 proinflamatorio (Th17) y T helper 1 (Th1) células [ 1011 ]. Además, los ácidos grasos de cadena corta, que son productos de desecho metabólico de los microorganismos intestinales, promueven la diferenciación de las células B en células plasmáticas que secretan moléculas protectoras de inmunoglobulina A (IgA) [ 12 ], y hay evidencia de que el microbioma intestinal tiene una importante efecto sistémico de la inhibición de las IgE que median muchas enfermedades alérgicas (asma, eccema, etc.), reacciones sistémicas graves a los alérgenos y algunas enfermedades autoinmunes [ 13 , 14 ]. Aunque muchos aspectos de la diafonía compleja entre el microbioma y el sistema inmune adaptativo no se comprenden completamente, ya está muy claro que el microbioma es parte del proceso que define si el organismo reconoce un patrón molecular específico como no propio y también qué tan vigorosamente el el organismo responde a sí mismo. Inmunológicamente hablando, el yo no es un rasgo humano, sino el producto de interacciones complejas entre células humanas y una multitud de células microbianas. Dicho de otra manera, lo que tradicionalmente se ha llamado yo depende en parte de lo que tradicionalmente se ha llamado no-yo.
La ciencia del microbioma también está confundiendo una larga tradición en anatomía y fisiología que define nuestra identidad individual en términos de las funciones superiores del cerebro humano mediando la autoconciencia, los rasgos de personalidad y el estado emocional [ 15 ]. Quizás sea inquietante para nuestra comprensión de nuestra humanidad y sentido de nosotros mismos que los principales efectos del microbioma en la función del sistema nervioso parezcan relacionarse precisamente con estos rasgos de conducta. Los estudios conductuales en roedores correlacionan las perturbaciones o cambios en el microbioma intestinal con la función cognitiva, el comportamiento social y las respuestas relacionadas con el estrés, similares a la ansiedad y la depresión; y las investigaciones anatómicas y electrofisiológicas están estableciendo una compleja red de comunicación entre los productos de los microorganismos intestinales y la función del sistema nervioso central [ 16]. Aunque al menos algunos de los efectos informados a lo largo del eje microbiota-cerebro-cerebro pueden ser indirectos (p. Ej., Dependientes de efectos microbianos sobre la nutrición, el metabolismo y la inmunidad), la investigación sobre sistemas modelo de roedores revela que el microbioma es un actor importante en neurodesarrollo y enfermedad neurodegenerativa [ 1719 ]. Por lo tanto, la evidencia experimental de los efectos del microbioma en los rasgos del comportamiento que consideramos que definen nuestro sentido del yo -quién y lo que somos- tiene implicaciones profundas más allá de su significado biomédico y especialmente para nuestra comprensión filosófica del ser humano.
Nos queda la tercera base biológica del yo: el genoma. La secuencia del genoma de cada ser humano es fija (salvo las mutaciones somáticas) y única (aparte de los gemelos idénticos).Superficialmente, la individualidad de cada ser humano se enfatiza aún más por el microbioma, que es un individuo tan único como "sus huellas dactilares" [ 20 ]. Esta diversidad microbiana es importante porque el microbioma asociado con cualquier ser humano aporta órdenes de magnitud más genes que el genoma humano, y los genes microbianos contribuyen a muchos rasgos fenotípicos del huésped, incluidos los rasgos nutricionales y metabólicos y la eficacia de los fármacos terapéuticos [ 21 - 23 ]. El hecho de que los rasgos humanos importantes no puedan definirse exclusivamente por los genes humanos no perturbaría el concepto genético del yo si los socios microbianos y los genes que codifican se codifican de manera fiable con el huésped humano. Aunque de origen extranjero, el microbioma podría tratarse como "yo honorario". Sin embargo, el problema es que muchos aspectos de la composición taxonómica y genética de las comunidades microbianas pueden variar independientemente del genotipo humano, tanto entre individuos como a lo largo del tiempo dentro de un individuo individual [ 2426 ]. Esta fluidez en las relaciones huésped-microbiana tiene dos profundas consecuencias.El primero - específico - es que el alcance de la medicina de precisión basada en el genoma [27 ] necesita ser reevaluado a la luz de la evidencia de que muchos rasgos médicamente importantes no están conformados exclusivamente por la composición genética humana, sino que dependen de un significativo grado en las capacidades genéticas del microbioma [ 28 ]. La segunda consecuencia, de mayor alcance, es que la creciente comprensión de que gran parte de la constitución genética de cada cuerpo humano es microbiana [ 8 ] socava radicalmente cualquier definición de "yo" en términos de nuestro genoma humano individual.
Queremos enfatizar que el descubrimiento de la importancia fundamental del microbioma para la constitución genética del humano es cualitativamente diferente del argumento mucho más antiguo de que el ambiente tiene una influencia sobre nuestro genoma. Es cualitativamente diferente, primero, en la medida en que la distinción anterior dejó intacta la suposición de que es nuestro genoma nuclear el único constitutivo del yo individual humano y simplemente le otorga al ambiente alguna "influencia" sobre el genoma. Es cualitativamente diferente, segundo, porque lo que está en juego no es realmente la influencia: el microbioma no está "influyendo" en el genoma; está coconstituyendo los metaorganismos que somos los humanos.

Consecuencias y perspectivas

Cómo está respondiendo el esfuerzo científico a la creciente comprensión de que la composición y actividades de nuestros socios microbianos están directamente involucradas en los procesos biológicos clave que definen los conceptos tradicionales del yo: desde la capacidad de respuesta de nuestro sistema inmune adaptativo hasta nuestras capacidades cognitivas y estados emocionales así como la base genética de nuestro fenotipo individual y buena salud? En gran medida, pero de ninguna manera universal, las ciencias de la vida están llegando a un acuerdo con las ideas inspiradoras generadas por la nueva disciplina de la ciencia del microbioma [ 7 , 29 ]. De hecho, uno puede ser testigo de inversiones sostenidas de organizaciones académicas, comerciales y de financiación en centros de investigación de microbioma, iniciativas de financiación, conferencias y coloquios. Se están revisando los libros de texto y se han vuelto a redactar los cursos para dar cabida a la nueva biología del microbioma. Este no es un momento para los negocios como siempre en las ciencias de la vida.
Una consecuencia mayor es que las implicaciones de la ciencia del microbioma se extienden más allá de las ciencias de la vida hacia las humanidades ( Fig. 2 ). De hecho, tal como lo vemos, el descubrimiento de que los microorganismos son una parte constitutiva de nosotros mismos requiere una nueva configuración del esfuerzo por comprender lo que significa ser humano: para fechar el dominio algo exclusivo de las ciencias humanas.
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Fig. 2. La investigación con microbioma perturba la idea de que el ser humano es más que una mera naturaleza.
Un dualismo poderoso sostiene que los humanos son más que mera naturaleza. Una consecuencia importante de este dualismo es la aparición de dos tipos diferentes de ciencias: las artes, preocupadas por las manifestaciones de la libertad humana y las ciencias, que estudian la naturaleza como un reino de leyes mecánicas. La investigación sobre microbiomas perturba la idea de que lo humano es más que una mera naturaleza porque el ser humano depende de los microbios. Cómo hacer visible lo humano como una cuestión en términos de la percepción producida por la investigación del microbioma es un desafío profundo de lo contemporáneo, que requiere una configuración de investigación radicalmente nueva más allá de las artes y las ciencias tal como existen ahora.
Históricamente, la división del trabajo entre facultades de artes y facultades de ciencias surgió en el siglo XVIII, junto con la idea de que los humanos son más que meras naturalezas: que existen capacidades exclusivas para los humanos que nos diferencian de "meros" animales y plantas . Más específicamente, el argumento era que la razón, el lenguaje y el arte habían liberado al humano de las contingencias de la naturaleza y habían dado lugar gradualmente a un mundo exclusivamente humano, un mundo de "cultura" que es irreductible a las leyes de la naturaleza y que por lo tanto requiere su propio conjunto de ciencias (el término "cultura" se usó por primera vez para marcar un mundo humano distintivo a fines de la década de 1770).Podría decirse que los hallazgos de la investigación en microbiomas dificultan profundamente la comprensión del ser humano que ha sostenido la distinción tradicional entre las ciencias naturales (relacionadas con lo no humano) y las artes (preocupadas por lo humano más que por la mera naturaleza). Provocativamente, si los humanos dependen de los microorganismos, entonces lo que está en juego en el estudio de los microbios en cuanto microbios no es solo la comprensión de los microorganismos sino también de los humanos. Esto no significa que el campo de las artes ahora pueda avenirse convenientemente en términos de las ciencias naturales. Por el contrario, significa que lo que está en juego en las ciencias naturales excede la experiencia de las ciencias naturales y se extiende a las artes. Esto hace que una estrecha colaboración de las ciencias de la vida con las ciencias humanas sea imperativa.
Tal como lo vemos, es importante pero no suficiente para argumentar que "nunca hemos sido individuos" [ 3 ], o sugerir que los mundos humano y microbiano están inseparablemente "enredados" [ 30 - 32 ]. Lo que se necesita, además, es una nueva configuración de investigación, una donde las artes y la ciencia se combinan. El desafío es doble. Los investigadores en las ciencias de la vida tienen que aprender que lo que está en juego es más grande que su experiencia, y los investigadores en las artes tienen que aprender a pensar lo humano -filosofía, política y poesía- más allá de la idea insostenible de que los humanos son más que la mera naturaleza El desafío es grande, la oportunidad es aún mayor: es el momento, y quizás el tiempo pasado, de reconsiderar colaborativamente -más allá de las divisiones de arte y ciencia- lo que significa ser un ser humano vivo en casa en un mundo microbiano, en el que dependemos y con lo cual estamos inseparablemente entretejidos. La ciencia del microbioma tiene el potencial emocionante -el importante- de catalizar la ruptura de las barreras anacrónicas entre las ciencias naturales y las ciencias humanas y permitir una comprensión verdaderamente integrada de lo que significa ser humano, después de la ilusión del yo individual limitado . El humano es más que el humano.

Expresiones de gratitud

Queremos agradecer al Centro de Investigación Colaborativa "Origen y Función de los Metaorganismos" en la Universidad de Kiel por proporcionar un lugar y apoyo general para este proyecto interdisciplinario.

Referencias

  1. 1.Gordon JI, Ley RE, Wilson R, Mardis E, Xu J, Fraser CM, Relman DA. Extendiendo nuestra visión de sí mismo: la iniciativa del microbioma intestinal humano (HGMI). Libro Blanco del NHGRI (priorizado), publicado en línea en https://www.genome.gov/pages/research/sequencing/seqproposals/hgmiseq.pdf .
  2. 2.Pradeu T. Un Yo Mixto: El Papel de la Simbiosis en el Desarrollo. Biol Theory 2011; 6: 80-88.
  3. 3.Gilbert SF, Sapp J, Tauber AI Una visión simbiótica de la vida: nunca hemos sido individuos. Q Rev Biol 2012; 87: 325-341. pmid: 23397797
  4. 4.Doolittle WF, Booth A Es la canción, no el cantante: una exploración de la holobiosis y la teoría de la evolución. Biol Philos 2017; 32: 5-24.
  5. 5.Lederberg J, McCray A. Ome sweet 'ómicas: un tesoro genealógico de palabras. The Scientist 2001; 15, 8.
  6. 6.Sender R, Fuchs S, Milo R. Estimaciones revisadas para el número de células humanas y de bacterias en el cuerpo. PLoS Biol. 2016; 14 (8): e1002533. pmid: 27541692
  7. 7.Knight R, Callewaert C, Marotz C, Hyde ER, Debelius JW, McDonald D, et al. El microbioma y la biología humana. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2017; 18: 65-86.pmid: 28375652
  8. 8.McFall-Ngai M, Hadfield MG, Bosch TC, Carey HV, Domazet-Loso T, Douglas AE, y col. Animales en un mundo bacteriano, un nuevo imperativo para las ciencias de la vida. Proc Natl Acad Sci US A. 2013; 110 (9): 3229-36. pmid: 23391737